吡啶并咪唑烷衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并咪唑烷衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、Q和X如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡啶并咪唑烷衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的应用。2、
技术介绍
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括1型(胰岛素依赖型)、11型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢素乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过I. 2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-I (glucagons-like peptide 1,GLP_1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了 GLP-I和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β_细胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段勃明格殷格瀚的 BI-1356 (Iinagliptin)、辉瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的PHX1149 (dutogliptin)。处于 phase II 的药物有 9 个,处于 phase I 的有 7 个。权利要求1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物2.如权利要求I所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中R1为C3_6烯基，C3_6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基CV6烷基，所述取代基V独立地选自氛基、C2_6块基、齒素原子、轻基、氣基、竣基、Cu烧基、Cu烧氧基、氨基甲酰基、氰基CV6烷基、齒代Cu烷基、羟基CV6烷基、氨基Cu烷基、羧基CV6烷基、卤代Cu烷氧基、CV6烷基胺基、C1^6烷氧基胺基或二(Cu烷基)胺基； R2为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，Ch6烷基胺基，二((V6烷基)胺基，氨基甲酰基，Ch6烷基胺基甲酰基，二(C^6烷基)胺基甲酰基，5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基甲酰基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的Cp6烷基或Cu烷氧基； R5选自氢原子，CV6烷基或卤代Cu烷基； X为O、S或NR6, R6为氢原子、C3_6环烧基、或未被取代或被卤素原子、轻基、氨基、羧基或氣基甲酸基取代的Cu烧基、Cp6烧氧基、苯基Cch6烧基或苯基Cch6烧氧基； Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基， 所述取代基w独立地选自卤素原子、氨基、CV6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、氨基(V6烷基、羟基Cu烷基、羧基Cu烷基、氨基甲酰基、(V6烷基、卤代Cu烷基、C1^6烷氧基、卤代(V6烷氧基、亚胺甲基、C1^6烷基酰胺基Cu烷基、C1^6烷基羰基氧基、C1^6烷基胺基甲酰基、CV6烷氧基甲酰基、C1^6烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基。3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基Cy烷基，所述取代基V独立地选自氰1基、氰1基Cu烧基、C2_4块基、齒素原子、(V4烧基、齒代CV4烧基、Cp4烧氧基、齒代CV4烧氧基、氣基、Cj_4烧基胺基、轻基、轻基Cu烧基或氣基甲酸基； R2为氢原子，卤素原子，氰基，羧基，CV4烷基胺基，二((V4烷基)胺基，氨基甲酰基，CV4烷基胺基甲酰基，二(CV4烷基)胺基甲酰基，吡咯烷基甲酰基，哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，吗啡琳基甲酸基，未被取代或被齒素原子、轻基、氣基取代的CV4烧基或Cu烧氧基； R5选自氢原子，CV4烷基或卤代Ci_4烷基； X为O、S或NR6，R6为氢原子或Ci_4烷基； Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、4，5- 二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5- 二氢吡唑基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基， 所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、CV4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、氨基CV4烷基、羟基Cu烷基、羧基Cy烷基、氨基甲酰基、CV4烷基、卤代Cy烷基、C1^4烷氧基、亚胺甲基、CV4烷基酰胺基Cy烷基、CV4烷基羰基氧基、CV4烷基胺基甲酰基、Cm烷氧基甲酰基、C1^4烧基酰胺基或2-氰基苯甲胺基。4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基、芳香基乙基或芳香基丙基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基； R2为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，张艳，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：