本发明专利技术部分涉及具有某些生物活性的式(I)分子，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖，调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。本发明专利技术的分子可调节蛋白激酶CK2活性、Pim激酶活性和/或FMS样酪氨酸激酶(Fit)活性。本发明专利技术还部分涉及使用这类分子(I)的方法，其中取代基如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活性和调节酪氨酸激酶活性。本专利技术的分子可调节酪蛋白激酶(CK)活性(例如，CK2活性)和/或Pim激酶活性(例如，PIM-I活性)，和/或Fms样酪氨酸激酶(Fit)活性(例如，Flt-3活性)。这些化合物因其作为激酶抑制剂的活性而可用于治疗多种生理障碍。本专利技术还部分涉及使用这类分子的方法和包含它们的组合物。
技术介绍
PIM蛋白激酶(包括密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3)涉及各种生物进程，例如细胞存活、增殖和分化。PIM-I参与许多与肿瘤发生高度地相关的信号传导途径。这些激酶中的多种激酶参与细胞周期进程和凋亡。已经证明，PIM-I通过使前凋亡因子BAD(Bcl2相关死亡启动子(一种凋亡起始子))失活而充当抗凋亡因子。该发现暗示了 PIM-I在预防细胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可提高Bcl-2活性并且可以由此促进细胞存活。此外，发现抑制G1/S进程的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21Waf通过PIM-I而失活。而且，PIM-I通过磷酸化来使C-TAKl失活并使Cdc25C活化，这导致G2/M转换的加速 0PIM-I似乎是造血系统增殖中的必要参与者。由gpl30介导的STAT3增殖信号需要具有激酶活性的 PIM-I 。PIM-I 在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是过表达的或甚至是突变的，并导致基因组不稳定。Fedorov等得出如下结论开发用于治疗白血病的III期化合物LY333' 531，其是选择性PIM-I抑制剂。0. Fedorov 等，PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)。已经公开的证据显示，PIM-1 涉及人类肿瘤，包括前列腺癌，口腔癌，和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & DallaFaver, 1993) 0所有这些发现表明，PIM-I在人类癌症(包括各种肿瘤和造血系统癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PIM-I活性的小分子抑制剂是有前景的治疗策略。此外，PIM-2和PIM-3具有与PIM-I重叠的功能，并且对多于一种同工型的抑制可提供额外的治疗益处。然而，有时优选的是，PIM抑制剂很少通过抑制各种其它激酶或不通过抑制各种其它激酶来发挥体内作用，这是因为这类对各种其它激酶的抑制效果可能引起副作用或不可预测的结果。参见，例如，O. Fedorov等,PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)， 其讨论了非特异性激酶抑制剂可以产生的作用。因此，在一些实施方案中，本专利技术提供如下化合物，所述化合物为PM-I、PIM-2和PIM-3中的至少一种或这些激酶的某种组合的选择性抑制剂，同时对某些其它人类激酶具有非常小的活性，如本专利技术进一步所述，但式I化合物通常对CK2以及一种或多种Pim蛋白具有活性。PIM-3在癌症中所牵涉的作用首先通过转录概况分析实验来暗示，所述转录概况分析实验显示，PM3基因转录在EWS/ETS-导诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中是上调的。这些结果进一步显示，PM-3在人和小鼠肝细胞癌和胰腺癌中是选择性表达的，但在正常的肝或胰腺组织中并非如此。此外，PM_3mRNA和PIM-3蛋白在多种人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中是组成性表达的。PIM-3的过表达和其在促进肿瘤发生中的功能作用之间的联系来自在过表达 PIM-3的人类胰腺癌和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性PIM-3 蛋白的去除促进了这些细胞的凋亡。PM-3抑制凋亡的分子机制部分通过调节促凋亡蛋白 BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2类似，PIM-3蛋白通过siRNA 的敲除导致BAD在Serll2处磷酸化的减少。因此，与PIM-I和PIM-2类似，PIM-3在内胚层源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充当凋亡抑制剂。此外，由于胰腺癌的常规疗法具有不良的临床后果，因此PM-3可代表新的重要分子靶标以成功控制该不可治愈的疾病。在2008AACR年会上，SuperGen宣布其已经鉴定出前导性PM激酶抑制剂 SGI-1776，其在急性髓性白血病(AML)异种移植物模型中引起肿瘤的消退(摘要编号 4974)。在题目为"A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies,"白勺口头报告中，Steven Warner博士详细描述了科学家如何使用SuperGen的CUMB(TM)技术来构建允许产生小分子PIM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被鉴定为PIM激酶的强效和选择性抑制剂，其诱导凋亡和细胞周期停滞，由此导致磷酸-BAD水平的降低和体外mTOR抑制的增强。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11 (AML)和M0LM-13 (AML)异种移植物模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明PM激酶抑制剂可用于治疗白血病。Fedorov 等在 PNAS vol. 104 (51)，20523-28 中证明，PIM-I 激酶的选择性抑制剂 0^5333' 531)在来自AML患者的白血病细胞中抑制细胞生长且诱导细胞死亡。已经证明 PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而其在正常胰腺细胞中是不表达的，这表明PIM-3应是胰腺癌的良好靶标。Li等，Cancer Res. 66(13)，6741-47 (2006)。可用于治疗某些癌症类型的PM 激酶抑制剂描述于PCT/US2008/012829中。蛋白激酶CK2(之前被称为酪蛋白激酶II，在本文中被称为“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常存在于由两种催化(α和/或α ')亚单位和两种调节(β)亚单位组成的四聚复合物中。CK2具有诸多生理学靶标并参与一系列复杂的细胞功能(包括保持细胞活力)。CK2在正常细胞中的水平受到紧密调节，并且一直认为其在细胞生长和增殖中发挥作用。被描述为可用于治疗某些癌症类型的CK2抑制剂描述于 PCT/US2007/077464，PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性表明其在进化水平上为古酶，如其序列进化分析所表明；其长寿性可以解释为何其在如此多的生物进程中变得重要以及为何来自宿主的CK2已经甚至被传染性病原体(例如，病毒，原生动物)选择作为其存活和生命周期生化系统的组成部分。这些相同的特性解释了为何CK2抑制剂被认为可用于如本文所讨论的多种医学治疗。因为其对于许多生物进程而言至关重要，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem., 2008，15 :1870-1886所总结，CK2抑制剂，包括本文所述化合物，应可用于治疗多种疾病和障碍。癌细胞表现出CK2的增加，并且最近的证据表明，CK2通过保护调节蛋白免于半胱天冬酶-介导的降解来有效抑制在细胞中的凋亡。CK2的抗凋亡功能可有助于其参与转化和肿瘤发本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·皮埃尔，M·哈达齐，C·F·里根，D·M·利克曼，
申请(专利权)人：赛林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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