新型三环蛋白激酶调节剂制造技术

本发明专利技术提供抑制CK2和/或Pim激酶的化合物和包含此类化合物的组合物。这些三环化合物和包含它们的组合物用于治疗增殖性病症例如癌症、以及其它激酶相关的疾患，包括炎症、疼痛、病原性感染和某些免疫病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术部分涉及具有某些生物活性的分子，所述活性包括但不限于抑制细胞增殖、调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活性和调节酪氨酸激酶活性。本专利技术的分子可调节酪蛋白激酶(CK)活性(例如，CK2活性)和/或Pim激酶活性(例如，PIM-I活性)，和/或Fms样酪氨酸激酶(Flt)活性(例如，Flt-3活性)。此类化合物因其作为激酶抑制剂的活性而可用于治疗多种生理病症。本专利技术还部分涉及使用此类分子的方法和包含它们的组合物。
技术介绍
PM蛋白激酶(包括密切相关的PM-l、PIM-2和PM-3)涉及各种生物进程，例如细胞存活、增殖和分化。PM-I参与许多与肿瘤发生高度地相关的信号传导途径[综述于 Bachmann & Moroy, Internat. T. Biochem. Cell Biol. , 37, 726-730 (2005)中]。这些激酶中的多种激酶参与细胞周期进程和细胞凋亡。已经证明，PM-I通过使前细胞凋亡因子BAD(Bcl2相关死亡启动子(一种细胞凋亡起启动剂))失活而充当抗细胞凋亡因子。该发现暗示了 PM-I在预防细胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可提高Bcl-2活性并且可以由此促进细胞存活[Aho等人，FEBS Letters, 571,43-49 (2004) I ο PIM-I也已被认定为细胞周期进程的正调节剂。P頂-I结合Cdc25A并使Cdc25A磷酸化，这导致其磷酸酶活件的提高和G1/S转化的促讲「综沭于Losman等人，TBC, 278,4800-4805 (1999)中]。此夕卜，发现抑制G1/S进程的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21Waf通过PM-I而失活[Wang等人，Biochim. Biophvs. Acta. 1593，45-55 (2002)]。而且，PM-I 通过磷酸化来使 C-TAKl 失活并使 Cdc25C 活化，这导致 G2/M 转化的加速[Bachman 等人，Jg￡，279，48319-48 (2004)]。PIM-I似乎是造血系统增殖中的必要参与者。由gpl30介导的STAT3增殖信号需要具有激酶活性的P頂-I [Hirano等人，0ncogenel9, 2548-2556，(2000) ]。PM-I在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是过表达的或甚至是突变的，并导致基因组不稳定。Fedorov等得出如下结论开发用于治疗白血病的III期化合物LY333’531是选择性PM-I抑制剂。0. Fedorov 等人，PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)。已经公开的证据显示，PM-1 涉及人类肿瘤，包括前列腺癌，口腔癌，和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & DallaFaver，1993)。所有这些发现表明，PM_1在人类癌症(包括各种肿瘤和造血系统癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PM-I活性的小分子抑制剂是有前景的治疗策略。此外，PM-2和PM-3具有与PM-I重叠的功能，并且对不止一种同种型的抑制可提供额外的治疗益处。然而，有时优选的是，PM抑制剂很少通过抑制各种其它激酶或不通过抑制各种其它激酶来发挥体内作用，这是因为对各种其它激酶的抑制可能引起副作用或 不可预测的结果。参见，例如，O. Fedorov等人，PNAS 104(5 I)，20523-28 (2007年12月)，其讨论了非特异性激酶抑制剂可以产生的作用。因此，在一些实施方案中，本专利技术提供如下化合物，所述化合物为ΡΙΜ-1、ΡΙΜ-2、和PIM-3中的至少一种或这些激酶的某种组合的选择性抑制剂，同时对某些其它人类激酶具有非常小的活性，如本专利技术进一步所述，但式I化合物通常对CK2以及一种或多种Pim蛋白具有活性。PIM-3在癌症中所牵涉的作用首先通过转录分布实验来暗示，所述转录分布实验显示，PM3基因转录在EWS/ETS-导诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中是上调的。这些结果进一步显示，PIM-3在人和小鼠肝细胞癌和胰腺癌中是选择性表达的，但在正常的肝或胰腺组织中并非如此。此外，PM_3mRNA和PIM-3蛋白在多种人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中是组成性表达的。PIM-3的过表达和其在促进肿瘤发生中的功能作用之间的联系来自在过表达PIM-3的人类胰腺癌和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性PIM-3蛋白的去除促进了这些细胞的细胞凋亡。PM-3抑制细胞凋亡的分子机制部分通过调节促细胞凋亡蛋白BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2类似，PIM-3蛋白通过siRNA的敲除导致BAD在Serll2处磷酸化的减少。因此，与PIM-I和PIM-2类似，PIM-3在内胚层源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充当细胞凋亡抑制剂。此外，由于胰腺癌的常规疗法具有不良的临床后果，因此PIM-3可代表新的重要分子靶标以成功控制该不可治愈的病症。在2008 AACR年会上，SuperGen宣布其已经鉴定出前导性PM激酶抑制剂SGI-1776，其在急性髓性白血病(AML)异种移植物模型中引起肿瘤的消退(摘要编号4974)。在题目为〃A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activityin cell lines from hematological and solid malignancies〃的口头报告中，StevenWarner博士详细描述了科学家如何使用SuperGen的CUMB(TM)技术来构建允许产生小分子PM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被鉴定为PIM激酶的强效和选择性抑制剂，其诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，由此导致磷酸-BAD水平的降低和体外mTOR抑制的增强。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11 (AML)和M0LM-13 (AML)异种移植物模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明PIM激酶抑制剂可用于治疗白血病。Fedorov 等在 PNAS vol. 104 (51)，20523-28 中证明，PIM-I 激酶的选择性抑制剂(Ly5333’ 531)在来自AML患者的白血病细胞中抑制细胞生长且诱导细胞死亡。已经证明PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而其在正常胰腺细胞中是不表达的，这表明PIM-3应是胰腺癌的良好靶标。Li等人，Cancer Res. 66 (13), 6741-47 (2006)。可用于治疗某些癌症类型的PIM激酶抑制剂描述于PCT/US2008/012829中。蛋白激酶CK2(之前被称为酪蛋白激酶II，在本文中被称为“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常存在于由两种催化(α和/或α ')亚单位和两种调节(β)亚单位组成的四聚复合物中。CK2具有诸多生理学靶标并参与一系列复杂的细胞功能(包括保持细胞活力)。CK2在正常细胞中的水平受到紧密调节，并且一直认 为其在细胞生长和增殖中发挥作用。被描述为可用于治疗某些癌症类型的CK2抑制剂描述于 PCT/US2007/077464，PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609 中。CK本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.16 US 61/243,1041. 一种具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药2.根据权利要求I所述的化合物，其中L是NH或匪e。3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中W选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中Z1和Z2是C且二表示双键。5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中Z1是N，Z2是C且二表示单键。6.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中Z1是C，Z2是N且表示单键。7.根据权利要求I至6中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基、任选取代的杂环基、或被至少一个基团取代的C1-C4烷基，所述基团选自由以下组成的组的成员任选取代的苯基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、卤代、羟基和-nr”2， 其中各R”独立地为H或任选取代的C1-C6烷基； 且与它们所连接的N合起来的两个R可连在一起以形成任选取代的3至8元环，所述环可包含作为环成员的另一个选自N、O和S的杂原子并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。8.根据权利要求7所述的化合物，其中L是NH或匪e。9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中W包含式-(CH2)p-NRx2的至少一个基团， 其中P是1、2、3或4， Rx在每次出现时独立地是H或任选取代的烷基； 且与它们所连接的N合起来的两个Rx可连在一起以形成任选取代的3至8元环，所述环可包含作为环成员的另一个选自N、O和S的杂原子并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。10.根据权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中A选自11.根据权利要求I至10中任一项所述的化合物，其中X选自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑、四唑、CN、咪唑、羧酸酯、羧酸酯生物电子等排体，12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述极性取代基X位于苯基环上的3位。13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述极性取代基X位于苯基环上的4位。14.根据权利要求I至13中任一项所述的化合物，其中-L-W选自15.根据权利要求I所述的化合物，其具有式I-A、I-B、I-C、I-D或I-E16.—种具有式II的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药17.根据权利要求16所述的化合物，其中W选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基。18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中Z1和Z2是C且二二·表示双键。19.根据权利要求16或17所述的化合物，其中Z1是N，Z2是C且-二I==·表示单键。20.根据权利要求16或17所述的化合物，其中Z1是C，Z2是N且·二二-表示单键。21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基、任选取代的杂环基、或被至少一个基团取代的C1-C4烷基，所述基团选自由以下组成的组的成员任选取代的苯基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、卤代、羟基和-nr”2， 其中各R”独立地为H或任选取代的C1-C6烷基； 且与它们所连接的N合起来的两个R可连在一起形成任选取代的3至8元环，所述环可包含作为环成员的另一个选自N、0和S的杂原子并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。22.根据权利要求2I所述的化合物，其中W包含式-(CH2)p-NRx2的至少一个基团， 其中P是1、2、3或4， Rx在每次出现时独立地是H或任选取代的烷基； 并且与它们所连接的N合起来的两个Rx可连在一起形成任选取代的3至8元环，所述环可包含作为环成员的另一个选自N、O和S的杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈达齐，F·皮埃尔，
申请(专利权)人：赛林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：