本发明专利技术提供了用于治疗性免疫接种哺乳动物的滴眼用疫苗，该疫苗含有共聚物1，共聚物1相关肽或共聚物1相关多肽，用于治疗因中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)中的损伤、疾病、失调或状况导致的神经元变性，预防或抑制可能在CNS中的原发性损伤后另外发生的神经元继发性变性，促进CNS或PNS中在损伤或疾病、失调或状况后的神经再生，或保护CNS和PNS细胞免受谷氨酸盐毒性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于免疫学领域，涉及一种滴眼用疫苗，该疫苗含有作为活性剂的无规共聚物，尤其是共聚物I (Copolymer I)、共聚物I相关肽或共聚物I相关多肽，本专利技术还涉及治疗性免疫接种哺乳动物的方法，尤其适用于在损伤、疾病、失调或状况后，在中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)中实现神经保护，或者适用于保护CNS和PNS细胞免受谷氨酸盐毒性。缩写BSA :牛血清白蛋白；CFA :完全弗氏佐剂；CNS :中枢神经系统；Cop I :共聚物1，即glatiramer acetate ；FCS :胎牛血清；IFA :不完全弗氏佐剂；Ι0Ρ :眼内压；MBP :髓鞘碱性蛋白；NS :神经系统；PBS :磷酸缓冲盐溶液；PNS :外周神经系统；RGC :视网膜神经节细胞。
技术介绍
神经系统包括中枢和外周神经系统。中枢神经系统(CNS)由脑和脊髓组成；外周神经系统(PNS)则包括其它所有的神经元件，即脑和脊髓外部的神经和神经节。对神经系统的损伤可能是创伤性损伤造成的，诸如穿透性创伤或钝伤，或者是由包括，但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、糖尿病性神经病、青光眼、老年性痴呆和局部缺血的疾病、失调或状况造成的。神经变性疾病通常与CNS中正在进行的神经元损失有关。在原发性危险因子导致的神经元丧失之后，另外的(“继发性”)神经元丧失是由超过生理浓度的自身化合物，诸如谷氨酸盐、氧化氮或反应性氧类介导的。这些化合物参与了多种类型的神经系统失调和急性CNS损伤。应当指出的是，神经变性性疾病共有的破坏性组分也已被发现存在于诸如多发性硬化的自身免疫病中；在该疾病中，CNS中的髓鞘损伤伴随着继发的神经元丧失。青光眼是在老年人群中具有高发病率(约为1% )的慢性进行性视神经病。直到最近，该病均与高的眼内压(IOP)有关，因此，对该病的研究曾集中于通过利用抗高血压药物使该病的进展减缓。但随时间而逐渐明显的是，青光眼是一个疾病家族，并不都与压力有关。但日渐清楚的是即使该病与压力有关，后者可能被降低至正常，甚至低于正常值，而变性仍然可能继续。正在临床医生之间进行的讨论探究了在具有正常IOP值的青光眼患者中仍然存在的连续变性是否反映了除压力之外的其它危险因子的存在，或者反映了残留神经元和纤维的易损性的提高，以及因此对降低Ι0Ρ，使其低于正常值的需要。我们已于1996年提出，在青光眼的情况中，视力进行性丧失的潜在机制与在神经系统的任何急性损伤中发生的机制，或在CNS的任何神经变性性疾病中发生的机制类似 (Schwartz et al.，1996)。根据该提议，除了原发性危险因子，例如压力之外，还存在进行4中的变性过程，该变性过程可影响那些避过原发性事件的神经元(Schwartz et al. , 1996 ； Schwartz and Yoles, 2000a and 2000b)。该过程受因原发性事件而出现的化合物介导,或者由原发性危险因子所造成的缺陷介导，这些情况均可造成对邻近原发性损伤的神经元而言的敌对环境。最近，我们进一步观察到，在由机械(神经细胞轴索显微外科术)或生化(谷氨酸盐、氧化应激)损伤造成的神经变性条件下，免疫系统发挥了关键性作用。因此，业已发现可识别神经系统(NS)抗原的活化T细胞可促进神经再生或赋予神经保护性，如PCT公开号 W099/60021中所述。更具体而言，对髓鞘碱性蛋白(MBP)具有反应性的T细胞被证实在视神经部分挤压损伤(Moalem et al. , 1999)和脊髓损伤(Hauben et al. , 2000)的大鼠模型中具有神经保护性。直至最近，人们仍然认为免疫系统没有让免疫细胞参与神经系统的修复。相当令人惊讶的发现是，NS-特异性活化T细胞可被用于促进神经再生或保护神经系统组织，使其避免可能在CNS或PNS的损伤或疾病导致的损害之后发生的继发性变性。本专利技术的专利技术者进一步观察到，CNS中的应激状况利用了适应性免疫反应以对抗该应激，且该反应受遗传控制。因此，在视神经受到挤压损伤或玻璃体内注射毒性剂量的谷氨酸盐之后，对成年小鼠或大鼠视网膜神经节细胞(RGCs)的存活率的观察显示，对CNS自身免疫病具有抗性的品系的RGCs存活率比易感性品系的RGCs存活率高2倍。该差异被发现可归因于有利的自身免疫T细胞反应，该反应是在抗性品系，而不是易感性品系中，于 CNS损伤之后自然地被诱发的。因此，只要直接针对自身的T细胞反应被良好调节，则其被诱发时，这种损伤导致的神经元存活率较高。换言之，业已证实，诱发保护性自身免疫反应以对抗上述刺激性条件，可使动物免于损伤后果。业已进一步观察到，在调节这种反应的能力受损的动物体内，或在缺乏成熟T细胞(出生时接受过胸腺切除术导致的结果)的动物体内，对抗该刺激性条件的能力被降低了。因此，与具有用于装配保护性自身免疫T细胞介导反应的有效机制的动物相比，上述动物体内CNS损伤后的神经元存活率显著地较低 (Kipnis et al. ,2001) 我们实验室更近的研究显示自身免疫性神经保护是当CNS损伤发生时被唤醒的机体生理防御机制(Kipnis et al. ,2001 ;Yoles et al.，2001)。我们证实，各品系针对升高的IOP的抗性之间存在差异(Bakalash et al.，2002)，且该差异与利用具有有利后果的自身免疫反应的能力有关联。我们进一步证实，在缺乏成熟T细胞的情况下(经过新生期胸腺切除术)，对IOP升高的相对抗性则丧失了其有利的特性，反之亦然，当将抗性品系来源的脾细胞被动转移至MHC-匹配的易感性品系中时，神经保护作用便被恢复了(Bakalash et al.，2002)。我们的研究小组进一步证实，在诸如部分视神经挤压伤或脊髓挫伤的急性损伤中，采用T细胞被动接种也是有效的方法(Kipnis et al. ,2001 ；Moalem et al.，1999)。对加强这种抗自身反应，作为使神经元避免损伤条件的方法的尝试已表明接种抗原应来源于损伤部位中存在的化合物。因此，利用眼内最富含的肽，即光感受器间结合蛋白 (IRBP)来源的自身抗原(Bakalash et al. , 2002 ；Mizrahi et al.，2002)，可在易感性和抗性两种品系内产生RGC保护。与之相反，利用与视神经相连的髓鞘中存在的化合物来源的肽，对遭受IOP升高损伤的视网膜神经节细胞而言没有益处。为了针对青光眼设计一种可加强免疫系统，且无诱发自身免疫病的危险的接种疫苗方法，我们的选择集中在共聚物I上，并已证实共聚物I与佐剂一起施用时对青光眼具有神经保护性(Bakalash et al. , 2002 ；Schori et al. , 2001 ；Schwartz and Kipnis, 2002 ； WO 01/52878 ；W0 01/93893)。Cop-I可与广泛多种自身反应性T细胞发生免疫学交叉反应。 相应地，其活性是由于改变了的肽配体，即已被改变并因而丧失致病性的自身肽的活性(W0 02/055010 ；Kipnis and Schwartz,2002)。共聚物I也被称为Cop I或glatiramer acetate，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃森巴奇施瓦茨，S·巴卡拉斯，V·富加，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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