本发明专利技术涉及一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法。本发明专利技术的牛磺熊去氧胆酸中牛磺鹅去氧胆酸量低于0.7％，在临床应用中安全有效，无毒副作用；本发明专利技术还提供了一种以丙酮为溶剂进行熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯的成混合酸酐的反应，通过反应条件和反应溶剂的控制，不但实现工艺简单、成本低、环境友好，适于工业化生产的优势，而且能够获得高纯度的牛磺熊去氧胆酸。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药原料药及其制备方法，具体涉及。
技术介绍
牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)化学名为2_氨基]乙烷磺酸二水合物，1902年自熊胆中发现，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。牛磺熊去氧胆酸最早由意大利Bruschettini S. r. 1.大药厂研制，于1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。cHrt>VH^iy^Y^y . 2H2OηοΛΑΑοη杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。因此规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。2005年3月由国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中明确规定，对于最大日剂量< 2g的原料药，最大单杂量的质控限度为0. 15%，对于最大日剂量在IOOmg到2g的药物制剂，最大单杂量的质控限度为0. 2%。目前，市售的滔罗特胶囊质量标准中没有对最大单杂量进行限制，仅仅是以薄层色谱法限制韬罗特中除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的其他总单杂量不得过0.5%。目前制备牛磺熊去氧胆酸所使用的起始原料为熊去氧胆酸，一般通过两种途径获得一是动物体内提取，主要是熊胆汁提取，这种方法因来源限制，成本很高且成分复杂，一般采用较少。另一种方法是化学合成，主要以动物胆酸类物质，比如猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸为原料进行合成。其中，以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸是目前市场上纯度较高的熊去氧胆酸的主要来源。但是，通过这样途径制备的熊去氧胆酸不可避免的含有一定量的鹅去氧胆酸，同样在牛磺熊去氧胆酸的制备过程中，会产生一定量的牛磺鹅去氧胆酸，而牛3磺鹅去氧胆酸在小肠内可部分水解回复为游离型鹅去氧胆酸。鹅去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸虽然也具有一定的药理作用，但同时也具有一定的毒性，能使人体内谷氨酰转移酶(ALT) 升高，引起细胞凋亡而造成严重的肝组织损伤，最终发展成肝硬化(郑兴等《熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸的对比研究》)。国外试验进一步证明，胆汁酸的毒性作用取决于它们的疏水性， 一般说来，疏水性越强，对肝细胞的毒性越大。牛磺鹅去氧胆酸疏水性指数HI为0. 46，而牛磺熊去氧胆酸是亲水性的，HI为一 0. 4，是无毒的(何秀玲等《牛磺鹅去氧胆酸研究进展》)。 因此，严格控制牛磺熊去氧胆酸中牛磺鹅去氧胆酸的含量，避免肝毒性的出现，是十分重要的。现有技术中与牛磺熊去氧胆酸化学合成技术有关的报道及被普遍采用用于合成牛磺熊去氧胆酸的方法主要包括US5565587报道了用熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯或特戊酰氯在二氧六环作溶剂的反应条件下反应形成混合酸酐，再在碱性条件下与牛磺酸反应，得到的相品经离子交换柱纯化制得牛磺熊去氧胆酸。但该法使用二氧六环作为溶剂，二氧六环又称二恶烷，毒性较大， 有致癌性，并且能够在体内积蓄。同时，本法采用离子交换柱纯化，操作复杂，成本高，不利于工业化生产。王海龙等(《中国医药工业杂志》2009，40)报道了该法的改进方法，即以熊去氧胆酸与2，2 ‘ - 二硫二苯并噻唑反应制得熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯，再经丙酮-水 (12 1)重结晶得纯品，无需离子交换柱纯化。但该法放大试验后收率低下，导致能耗很高，其成本是工业化生产所不能承受的。Dayal B等(Bioorg Med Chem, 1996，4)报道了熊去氧胆酸和牛磺酸在碱性条件下分别在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或氰基磷酸二乙酯(DEPC)作用下直接缩合得牛磺熊去氧胆酸，但此法试剂价昂贵。US536^91报道了熊去氧胆酸和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，与对羟基苯丙酮缩合，得熊去氧胆酸的活性酚酯，再与牛磺酸反应制得牛磺熊去氧胆酸，但此法反应步骤较多，总收率较低。而且现有技术中的牛磺熊去氧胆酸合成方法，均不能有效去除原料中带入的牛黄鹅去氧胆酸，为牛磺熊去氧胆酸的使用带来了一定的安全隐患。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是获得一种牛磺鹅去氧胆酸含量极低的牛磺熊去氧胆酸。本专利技术的另一目的是在保证牛磺熊去氧胆酸中牛磺鹅去氧胆酸含量极低的前提下，控制除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的其他最大单杂的含量。本专利技术的再一目的是提供一种高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供一种以高纯度牛磺熊去氧胆酸作为活性成分的药物组合物。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种高纯度的牛磺熊去氧胆酸，其特征在于该牛磺熊去氧胆酸所含的牛磺鹅去氧胆酸以液相色谱条件和方法测定不大于0. 7% ；优选所含的牛磺鹅去氧胆酸以液相色谱条件和方法测定不大于0.5%，更优选为前述牛磺熊去氧胆酸中除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的最大单杂以液相色谱条件和方法测定少于0. 15% ；最优选为前述牛磺熊去氧胆酸中除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的最大单杂以液相色谱条件和方法测定少于0. 1 %。本专利技术还提供了一种高含量牛磺熊去氧胆酸的制备方法，是由熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯的成混合酸酐，再与牛磺酸进行反应得牛磺熊去氧胆酸粗品，粗品再进行重结晶而得，其特征在于整个工艺只使用丙酮、水两种溶剂；其中混合酸酐的制备方法优选为在反应釜中，加入熊去氧胆酸和丙酮，搅拌下加入三乙胺，开启制冷，降温至-10-5°C，流加氯甲酸乙酯，控制加入速度使反应液温度不超过5°C，约15-30分钟加完，继续保温搅拌20-40分钟；其中重结晶工艺优选为(1)将牛磺熊去氧胆酸粗品投入反应釜中，加入丙酮和水，加热搅拌至全部溶解；(2)搅拌下冷却至-5-5 °C，析晶30-48小时；(3)放料至过滤器中抽滤，抽干后用冰水(_5-5°C )淋洗滤饼，再次抽干。其中，丙酮和水的体积/重量比为1 7 1 12，优选为1 10。本专利技术还提供了一种药物组合物，其含有高纯度牛磺熊去氧胆酸和药学上可以接受的载体或赋形剂。其中载体或赋形剂可以为乳糖、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、PVP、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、二氧化硅和乙醇，该药物组合物可以为用于口服的胶囊；优选为每1000粒中含有以下组分高纯度牛磺熊去氧胆酸250g、乳糖36g、微晶纤维素 20g、淀粉10g、硬脂酸镁4g、以及适量的聚维酮K30和95%乙醇。本专利技术与现有技术相比其优势在于1、本专利技术的牛磺熊去氧胆酸纯度高，所含牛磺鹅去氧胆酸及最大单杂量极少，因此，在临床使用中安全性更高，几乎无任何毒副反应。2、高纯度牛磺熊去氧胆酸的工艺简单、成本低、环境友好，更适于工业化生产。专利技术人通过大量的实验研究得知在熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯形成的混合酸酐的过程中，如果流加氯甲酸乙酯前的起始反应温度在-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭礼新，徐开辉，
申请(专利权)人：成都国为医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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