本发明专利技术公开了一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法。该方法包括以下操作步骤：1)熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，加入胺类化合物，进行搅拌；2)在步骤1)中进行搅拌结束后加入缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到反应液A；3)将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，室温搅拌下滴加三乙胺进行反应。4)反应结束后，加入二氯甲烷萃取分液，将水层再用二氯甲烷洗涤。洗涤后调节pH值，搅拌后浓缩得产品。本发明专利技术的特点在于：以一种新的工艺方法来制备牛磺熊去氧胆酸，具有反应速度快、产品质量高、原料便宜的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法。
技术介绍
牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)是熊胆汁的有效成分,化学名为2-氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市,2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售。临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。由于天然资源和动物保护的限制，药用牛黄熊去氧胆酸主要由化学半合成法得到:1.用熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯或特戊酰氯反应形成混合酸酐，在碱性条件下与牛磺酸反应，再经离子交换 柱纯化制得牛磺熊去氧胆酸。2.用熊去氧胆酸与牛磺酸在碱性条件下分别在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2- 二氢喹啉(EEDQ) (N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-l, 2-dihydroqu ino line)或氰基憐酸二乙酯(DEPC)作用下直接缩合得牛磺熊去氧胆酸。3.熊去氧胆酸和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，与对羟基苯丙酮缩合，得熊去氧胆酸的活性酚酯，再与牛磺酸反应制得牛磺熊去氧胆酸。上述方法存在成本较高，工艺复杂，产品杂质较多，收率不高等问题。关于制备牛黄熊去氧胆酸的文献有卓超等人在《合成化学》2002年第10期第5卷第444-446页发表的名为“牛磺熊去氧胆酸的合成研究”的文章，该文章中公开了以熊去氧胆酸为原料，先与氯甲酸乙酯形成混酐，再与牛磺酸反应合成牛磺熊去氧胆酸。通过优化反应条件，简化后处理等工艺改进，提高了收率。但还是存在收率不是很高、原料氯甲酸乙酯毒性大、后处理复杂等问题。王海龙等在《中国医药工业杂志》2009年，40 (2)第88-89页发表的名为“牛磺熊去氧胆酸的合成”的文章中公开了一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法，该方法是用熊去氧胆酸和2，2’- 二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯磷作用下缩合，得熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯，将得到的熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯和牛磺酸反应得到熊去氧胆酸粗品，再经丙酮-水(12: I)重结晶即得到纯品，总收率达75.6%。不足之处在于用到含硫含磷的原材料，造成环境污染。
技术实现思路
为了解决上述不足，本专利技术提供一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法，所述牛磺熊去氧胆酸由下述化学式I所示。权利要求1.一种化学式I所示的牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤: 1)熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至O 10°C，加入胺类化合物，进行搅拌； 2)在步骤I)中进行搅拌结束后加入缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到反应液A ； 3)将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，室温搅拌下滴加三乙胺进行反应； 4)反应结束后，加入二氯甲烷萃取分液，将水层再用二氯甲烷洗涤，洗涤后调节pH值，搅拌后浓缩得产品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)为熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至8°C,加入N-轻基丁二酰亚胺,于135 150rpm下搅拌10 40分钟。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)为在步骤I)中进行搅拌结束后加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，在8-12°C，135-150rpm下搅拌20min-2.5小时，得到反应液A。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)是将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，在20 25°C，135 150rpm转速下搅拌滴加三乙胺反应2 2.5小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中使用稀盐酸调节pH值至 1.0 2.0。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤4)结束后还包括干燥的步骤。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为鼓风干燥。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的胺类化合物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳二亚胺。全文摘要本专利技术公开了。该方法包括以下操作步骤1)熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，加入胺类化合物，进行搅拌；2)在步骤1)中进行搅拌结束后加入缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到反应液A；3)将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，室温搅拌下滴加三乙胺进行反应。4)反应结束后，加入二氯甲烷萃取分液，将水层再用二氯甲烷洗涤。洗涤后调节pH值，搅拌后浓缩得产品。本专利技术的特点在于以一种新的工艺方法来制备牛磺熊去氧胆酸，具有反应速度快、产品质量高、原料便宜的特点。文档编号C07J41/00GK103183716SQ201110459028公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日专利技术者秦笃伟 申请人:山东天绿制药有限公司, 苏州天绿生物制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学式I所示的牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：1)熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，加入胺类化合物，进行搅拌；2)在步骤1)中进行搅拌结束后加入缩合剂和4?二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到反应液A；3)将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，室温搅拌下滴加三乙胺进行反应；4)反应结束后，加入二氯甲烷萃取分液，将水层再用二氯甲烷洗涤，洗涤后调节pH值，搅拌后浓缩得产品。化学式IFDA0000127782780000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：秦笃伟，
申请(专利权)人：山东天绿制药有限公司，苏州天绿生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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