一种甘氨胆酸的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种甘氨胆酸的精制方法。将甘氨胆酸粗品在醇类溶剂中溶解，加入活性炭吸附，趁热用滤膜过滤，滤液中加入酯类溶剂促析，搅拌结晶，过滤，纯化水洗涤，减压干燥得高质量的甘氨胆酸。由本发明专利技术方法制得的甘氨胆酸纯度99.0%以上，胆酸<0.3%，其它单个杂质的含量均小于0.1%，达到注射用要求。本发明专利技术操作简便，适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。特别涉及一种采用醇类溶剂和酯类溶剂的混合体系进行重结晶，结合滤膜过滤精制甘氨胆酸的方法。技术背景甘氨胆酸，(Glycocholic acid), CAS :475-31_0，化学名为 N-(3a, 7a, 12a_ 三羟基-24-羰基胆烷-24-基)-甘氨酸，其结构式如下所示甘氨胆酸是胆汁酸的主要成分之一，属于结合型胆汁酸，其具有乳化性质，可使水溶性和脂溶性药物溶于同一个容器中，例如应用于复合维生素注射液或者注射用复合维生素。因为人体胆汁中本身就含有甘氨胆酸，采用甘氨胆酸/磷脂混合胶束系统溶解脂溶性维生素，是一种生物相容性赋型剂，若用于替代丙二醇和吐温80和/或吐温20，则可以解决上述成份对人体，尤其是婴儿和妊娠妇女的毒性问题。甘氨胆酸一般可用于生化研究及药用辅料，也有文献报道，甘氨胆酸对急性和慢性炎症均有较强的抑制作用而且具有调节机体免疫功能的作用。目前国内市场上高质量的可注射用甘氨胆酸极少，需求量大。1977年有文献报道了甘氨胆酸的合成方法，该方法是将胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐在缩合剂EEDQ (N —乙氧羰基一 2 —乙氧基一 1，2 —二氢喹啉)作用下进行酰化反应得到甘氨胆酸乙酯，再将其水解得到甘氨胆酸(An improved procedure for the synthesis of glycine and taurine conjugates of bile acids. Journal of Lipic Research, 1977， 18:404-407)。该方法制备的甘氨胆酸杂质含量较高，达不到供注射用的要求。一种从牛羊胆汁中提取纯化甘氨胆酸的方法为用95%乙醇于胆汁中粗提取，再经盐析、萃取，最后经硅胶柱分离提纯(赵珍，李培锋，李慧峰，关红，李玉娟，牛羊胆汁中甘氨胆酸提取工艺研究，内蒙古农业大学学报，2006 27 (2))。该方法采取的分离提纯方法是柱层析，可以保证甘氨胆酸的纯度，但是生产批量具有一定的局限性，不利于工业化生产。中国专利CN101817860A中公开了一种甘氨胆酸的制备方法在氮气保护下，将甘氨酸苄酯盐酸盐与胆酸混合于极性溶剂中反应，再经硅胶柱分离提纯。此方法虽然制备的甘氨胆酸纯度较高，但是使用柱层析的方法具有一定的局限性，生产的批量较小，不利于工业化生产，满足不了市场的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，既可得到高纯度的甘氨胆酸， 可用于注射，也利于实现工业化生产。本专利技术所述的是通过醇类-酯类混合溶剂体系进行重结晶，结合滤膜过滤来实现甘氨胆酸的精制。具体技术方案如下将甘氨胆酸粗品在醇类溶剂中溶解，加入活性炭吸附，趁热用滤膜过滤，滤液中加入酯类溶剂促析，搅拌结晶，过滤，纯化水洗涤，减压干燥得高质量的甘氨胆酸。本专利技术制得的甘氨胆酸纯度99. 0%以上，胆酸〈O. 3%，其它单个杂质的含量均小于 O. 1%。本专利技术所述的醇类溶剂在混合溶剂重结晶体系中作为甘氨胆酸的良溶剂，主要用于溶解甘氨胆酸，可选自乙醇、甲醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇等低级醇类中的一种或几种。本专利技术所述的滤膜过滤在精制过程中主要用于过滤热原，提高甘氨胆酸最终澄清度，滤膜材质为混合纤维、聚四氟乙烯、聚丙烯膜等。本专利技术所述的酯类溶剂在混合溶剂重结晶体系中作为甘氨胆酸的促析溶剂，主要用于促进甘氨胆酸析晶，可选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、 乙酸异丙酯等低级脂肪酸酯中的一种或几种。根据本专利技术所述，其中醇类溶剂与甘氨胆酸的体积质量比(ν/W)为2: f 7:1，优选3: f 5:1。甘氨胆酸的溶解温度为45_78°C，优选55_65°C。甘氨胆酸的析晶温度为0_25°C，优选10_20°C。 酯类溶剂与甘氨胆酸的体积质量比(V/W)为10: f 30:1，优选15: f 20:1。甘氨胆酸与活性炭的用量比(W/W)为20:1 100:1，优选40:1-50:1。滤膜的孔径为O. 22-0. 8 μ m，优选O. 45 μ m。本专利技术所述的甘氨胆酸粗品可以自己制备，也可购买市售级或食品级原料。其他原材料都是常规使用的，均可从市场购得。 本专利技术采用液相色谱法检测产品纯度。本专利技术的所述的精制方法不仅原料易得，精制时间短，操作过程简单，而且可以得到高纯度，并能满足注射用级别的甘氨胆酸，适于工业化大生产。具体实施方式下列实施例目的在于举例说明本专利技术，并不是对本专利技术的范围和精神作出限制。实施例1于IOOml反应瓶中加入20. Og甘氨胆酸粗品(自制，HPLC含量95. 3%，胆酸2. 8%，其它最大单杂1. 02%)及40ml乙醇，加热至78°C溶解，加入O. 2g活性炭，搅拌反应O. 5h，趁热用 O. 45 μ m滤膜过滤，滤液转移至500ml反应瓶中，加入200ml乙酸乙酯促析，降温至10_20°C搅拌结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，减压干燥得甘氨胆酸成品18. 6g，收率93%，HPLC含量 99. 5%，胆酸O. 12%，其它最大单杂O. 05%。实施例2于250ml反应瓶中加入20. Og甘氨胆酸粗品(自制，HPLC含量95. 3%，胆酸2. 8%，其它最大单杂1.02%)及140ml乙醇，加热至45°C溶解，加入1. Og活性炭，搅拌反应O. 5h，趁热用O. 45 μ m滤膜过滤,滤液转移至2000ml反应瓶中，加入600ml乙酸乙酯促析，降温至 10-20°C搅拌结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，减压干燥得甘氨胆酸成品18. 2g,收率91%， HPLC含量99. 6%，胆酸O. 11%，其它最大单杂O. 06%。实施例3于IOOml反应瓶中加入20. Og甘氨胆酸粗品(自制，HPLC含量95. 3%，胆酸2. 8%，其它最大单杂1. 02%)及40ml乙醇，加热至78°C溶解，加入O. 3g活性炭，搅拌反应O. 5h，趁热用O. 45 μ m滤膜过滤,滤液转移至IOOOml反应瓶中，加入400ml乙酸乙酯促析，降温至 10-20°C搅拌结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，减压干燥得甘氨胆酸成品19. Og,收率95. 0%， HPLC含量99. 4%，胆酸O. 13%，其它最大单杂O. 06%。实施例4于250ml反应瓶中加入20. Og甘氨胆酸粗品(自制，HPLC含量95. 3%，胆酸2. 8%，其它最大单杂1. 02%)及140ml乙醇，加热至45°C溶解，加入O. 8g活性炭，搅拌反应O. 5h，趁热用 O. 45 μ m滤膜过滤，滤液转移至IOOOml反应瓶中，加入400ml乙酸乙酯促析，降温至0_5°C 搅拌结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，减压干燥得甘氨胆酸成品18. lg，收率90. 5%，HPLC含量99. 4%，胆酸O. 15%，其它最大单杂O. 05%。实施例5 于250ml反应瓶中加入20. Og甘氨胆酸粗品(自制，HPLC含量95. 3%，胆酸2. 8%，其它最大单杂1. 02%)及140ml异丙醇，加热至45°C溶解，加入O. 8g活性炭，搅拌反应O. 5h， 趁热用O. 45 μ m滤膜过滤,滤液转移至2000ml反应瓶中，加入600ml乙酸乙酯促析，降温至10-20°C搅拌结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，减压干燥得甘氨胆酸成品18.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘氨胆酸的精制方法，其特征在于：将甘氨胆酸粗品溶于醇类溶剂中，加入活性炭吸附，然后用滤膜过滤，再于滤液中加入酯类溶剂析晶，最后过滤，洗涤，干燥得甘氨胆酸成品。

【技术特征摘要】
1.一种甘氨胆酸的精制方法，其特征在于将甘氨胆酸粗品溶于醇类溶剂中，加入活性炭吸附，然后用滤膜过滤，再于滤液中加入酯类溶剂析晶，最后过滤，洗涤，干燥得甘氨胆Ife成品。2.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的精制方法，其特征在于醇类溶剂选自乙醇、甲醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种，其中醇类溶剂与甘氨胆酸的体积质量比为 2:1 7:1。3.根据权利要求2所述的甘氨胆酸的精制方法，其特征在于醇类溶剂与甘氨胆酸的体积质量比为3:广5:1。4.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的精制方法，其特征在于甘氨胆酸在醇类溶剂中的溶解温度为45 78°C。5.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的精制方法，其特征在于甘氨胆酸与活性炭...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴东，陈云，杨乾展，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：