一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，公开了一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法。本发明专利技术所述复方青蒿素类哌喹微丸包括20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0.05-5重量份增溶剂。本发明专利技术所述复方青蒿素类哌喹微丸微丸外形规则，成型及圆整度较好，流动性好，溶出时间稳定，溶出度不受影响，掩盖了苦味，服用方便，特别适用于儿童，具有广泛应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种复方青蒿素类哌喹微丸，还涉及其制备方法。
技术介绍
疟疾是一种经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。临床以周期性寒战、 发热、头痛、出汗和贫血、脾肿大为特征。据WHO(世界卫生组织)报告，全球107个国家有 32亿人生活在疟疾流行区，每年有5亿多人罹患急性疟疾，导致300多万人死亡。为有效治疗疟疾，医药领域专家对抗疟药物进行了广泛研究。青蒿素就是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Armisiaarmua Linn)中提取的新型结构的倍半萜内酯，具有优良的抗疟作用。1976年，我国科学家成功改造青蒿素分子结构，合成了具有抗疟活性的双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether) 和青蒿琥酯(Artesimat)等抗疟青蒿素类化合物。由于疟原虫对其它抗疟药如氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶的抗药性逐渐增强，为了降低疟原虫的抗药性，WHO(世界卫生组织)提出了 “以青蒿素类化合物为基础的复方治疗疟疾的用药指导原则”。根据这一原则，人们研制出了以青蒿素类化合物为基础的抗疟药品。其中，中国专利申请号为00113134.6的“抗疟药新药复方双氢青蒿素”的专利技术专利公开了双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶的复方治疗疟疾的片剂，通过动物试验和临床试用表明其在治疗多重抗药性恶性疟疾方面具有速效、 高效、低毒、疗程短的特点。虽然研制出的抗疟药物能够有效治疗疟疾，但是目前尚没有适合于儿童的专用抗疟药物，而儿童是易患疟疾的高危人群，每年因患疟疾而死亡的儿童人数占总死亡人数的三分之一，因此儿童只能使用成人剂型的药品来进行治疗。由于儿童对药物敏感，肝肾器官发育不全，解毒排泄功能弱，药品在成人身上的轻微副作用在儿童身上可能就是毒性反应。 此外，口服的成人剂型多为片剂和胶囊剂，这对于儿童吞咽是很困难的，口服制剂中的干混悬剂和颗粒剂较适合儿童服用，但是二者使用矫味剂进行矫味后只能掩盖部分苦味，服用时仍有淡淡的苦味，因此吞咽困难以及服药后在口腔中残留的抗疟药物特有的苦味，是儿童患者服用抗疟药依从性不好的主要原因。为此，医药领域专家把微丸制剂应用到儿童抗疟药物的研制中。微丸是近年来发展起来的一种新型制剂，由于其特有的优势，越来越受到人们的关注。微丸直径为 0. 5-0. 8mm，对于儿童容易吞服。另外，制成微丸后包衣，这是很好的掩盖苦味的方法，由此提高了儿童服药的依从性。但是，在实际生产过程中，由于药物成分比例和生产工艺的因素，抗疟微丸成型及圆整度不好，在溶出时间上不稳定，同时药物的溶出度也受到影响，这为儿童抗疟药物的生产带来了一定困难。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供，能3够使得复方青蒿素类哌喹微丸成型及圆整度较好，并且溶出时间稳定，溶出度不受影响。本专利技术所述一种复方青蒿素类哌喹微丸，包括20-100重量份青蒿素类化合物、 100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0. 05-5重量份增溶剂。作为优选，所述复方青蒿素类哌喹微丸微丸包括30-60重量份青蒿素类化合物、 250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和0. 1-2重量份增溶剂。其中，本专利技术采用磷酸哌喹而不采用哌喹是因为哌喹的溶解度较差，结合上磷酸根离子就可以增加其溶解度，有利于微丸的溶出；本专利技术所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯，是一种有效的抗疟成分，通过改造青蒿素分子结构，可以合成具有抗疟活性的双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等青蒿素类化合物，该类化合物对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状，其抗疟活性均大于青蒿素，且复燃率也低于青蒿素。但是，该类化合物的溶解性较差，制备的微丸制剂在溶出时间上不稳定，并且溶出度也受到影响。此外，微丸制剂各成分配比不当会影响微丸的成型和圆整度。因此，本专利技术优化各成分配比，选择特定的赋形剂、崩解剂和增溶剂，研制出一种成型及圆整度较好，溶出时间稳定，且溶出度不受影响的复方青蒿素类哌喹微丸。其中，所述赋形剂为乳糖和微晶纤维素，微晶纤维素是一种纯净的纤维素解聚产物，在医药工业上可用作药物赋形剂和药片崩解剂，在微丸的生产中，由于它的吸水作用， 即使加润湿剂稍有过量亦不影响微丸的成型，仍能制得较均勻的颗粒，没有结块现象。乳糖具有良好的压缩性和混合性，在医药工业上具有较好的赋形作用。本专利技术选择乳糖和微晶纤维素作为赋形剂，有利于微丸的成型，此外，本专利技术还加入黏合剂共聚维酮，进一步保证微丸的成型及圆整度。本专利技术所述交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠即为崩解剂，交联聚乙烯吡咯烷酮和多种医药赋形剂都有非常良好的共容性，交联聚乙烯吡咯烷酮具有高的毛细管活性， 因而能迅速地将水吸收到药物中，由于内部压力(溶胀压力)超过了药物的强度，以至药物瞬间便告崩解，对药物起到助溶作用。此外，交联聚乙烯吡咯烷酮有优异的流动性和塑性变形性，因而具有优异的黏结性；羧甲基淀粉钠具有较强的吸水性和膨胀性，在冷水中能较快泡涨，且吸水后颗粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分的继续渗入而影响药片的进一步崩解，故可用作难溶性药物及可溶性药物片剂的高效崩解剂、赋形剂。本专利技术所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80，十二烷基硫酸钠，属亲水基型表面活性剂；司盘-40是山梨醇脂肪酸酯类化合物，具有较强的亲水性，对药物有良好的增溶作用；吐温-80是聚山梨酯-80别名，由于聚山梨酯分子中有较多的亲水性基团，故亲水性强，是药物很好的增溶剂。青蒿素类化合物的水溶性较差，故本专利技术选择利于水分渗入的交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠作为崩解剂，选择亲水性强的十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80作为增溶剂，通过优化配比，使本专利技术所述复方青蒿素类哌喹微丸能快速崩解，并较好的溶出、溶解，在溶出时间和溶出度上均保持稳定、不受影响。在此基础上，本专利技术所述复方青蒿素类哌喹微丸还用包衣材料包衣，作为优选包衣材料中还可以添加适量甜味剂，这样不仅能很好的掩盖抗疟药物特有的苦味，而且还能使药物在溶出前就已经吞咽，增加了儿童患者服药的依从性。其中，本专利技术所述包衣材料占所述微丸总重2-20%，包括占包衣材料总重1-10% 的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料；所述胃溶型包衣材料能够保证药物服用后顺利溶出，购自于上海卡乐康包衣技术有限公司。本专利技术还提供一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，包括步骤1、称取20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠和1-20重量份共聚维酮，混勻；步骤2、将0. 05-5重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。本专利技术提供的另一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，包括20-100重量份青蒿素类化合物、 100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0. 05-5重量份增溶剂。2.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，包括30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、 12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和 0. 1-2重量份增溶剂。3.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。4.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。5.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，还包括占所述微丸总重 2-20%的包衣材料。6.根据权利要求5所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10%的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。7.一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤1、称取20-100重量份青蒿素类...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖荣，郑双庆，邱光升，王莹，曾涛，王子幼，李卓然，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：