本发明专利技术提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。专利技术
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于脂质信号传导激酶的大家族，它使磷酸肌醇的肌醇环的 D3 位置磷酸化(Cantley，Science，2002，296 (5573) 1655-7)。PI3K 根据它们的结构、 调控和底物特异性被分成三类(I、II和III类)。1类PI3K(包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ和 ΡΙ3Κδ)是双重特异性脂质和蛋白质激酶家族，其催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的磷酸化作用以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3是作为控制大量细胞过程(包括生长、存活、粘附和迁移)的第二信使。所有四种I类ΡΙ3Κ同工型是以由催化亚单位((ρ 110)和密切相关的调控亚单位组成的杂二聚物形式存在，该调控亚单位控制它们的表达、 激活和亚细胞定位。ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κ δ与称作ρ85的调控亚单位相关，且由生长因子和细胞因子通过酪氨酸激酶依赖性机制激活(Jimenez等，J Biol Chem. ,2002,277(44) 41556-62)，而PI3K γ与两种调控亚单位(plOl和p84)相关，并且其激活作用是由G蛋白偶联受体的激活作用所驱动(Brock等，J Cell Biol. ,2003,160(1) :89_99)。ΡΙ3Κα和 ΡΙ3Κβ随处表达。相比之下，ΡΙ3ΚΥ和ΡΙ3Κδ主要在白细胞中表达(Vanhaesebroeck等， Trends Biochem Sci.，2005，30(4) 194—204)。PI3K同工型的不同组织分布导致他们生物功能有所不同。ΡΙ3Κα或ΡΙ3Κβ的基因切除导致胚胎致死性，这说明PI3Kci和ΡΙ3Κβ至少在发育期间具有必要和非冗余的功能(Vanhaesebroeck等，2005)。相比之下，缺少ΡΙ3Κγ和ΡΙ3Κ δ的小鼠可存活，繁殖，并具有正常的寿命，尽管他们显示改变的免疫系统。ΡΙ3ΚΥ缺乏导致巨噬细胞和嗜中性粒细胞对发炎位置的补充以及T细胞活化减弱(Sasaki等，Science, 2000, 287 (5455) 1040-6)。 PI3K δ突变型小鼠具有B细胞信号传导中的特定缺陷，其导致B细胞发育受损和抗原刺激后的抗体反应减少(Clayton 等，J. Exp. Med. 2002，196 (6) :753_63 Jou 等，Mol. Cell Biol. 2002,22(24) :8580_91 ；Okkenhaug 等，Science，2002，297 (5583) 1031-4)。PI3KY和ΡΙ3Κδ突变型小鼠的显型表明这些酶可以在炎症和其它免疫疾病中起作用，并且临床前模型证实了这点。ΡΙ3ΚΥ突变型小鼠在类风湿性关节炎(RA)和哮喘小鼠模型中大多避免了疾病(Camps 等，Nat Med. 2005,11(9) 936-43 ；Thomas 等，Eur. J. Immunol. ,2005,35(4) :1283_91)。另外，利用ΡΙ3Κγ的选择性抑制剂治疗野生型小鼠显示减少肾小球性肾炎，并延长在全身性狼疮肾炎(SLE)的MRL-Ipr模型中的存活期，并且抑制在RA模型中的关节炎症和损伤(Barber等，Nat Med. 2005，11 (9) 933-5 ；Camps 等，2005)。类似地，PI3K5突变型小鼠和经ΡΙ3Κδ的选择性抑制剂治疗的野生型小鼠在哮喘小鼠模型都显示减轻的过敏性气道炎症和高反应(Ali等，Nature. 2004,431(7011) 1007-11 ;Lee等，FASEB J. 2006,20(3) :455_65)，并且在RA模型中都显示减轻的疾病 (Randis 等，Eur. J. Immunol.，2008，38 (5) 1215-24)。除了在炎性疾病中的潜在作用，所有四种I类PI3K同工型可以在癌症中起作用。 编码PllOa的基因在常见癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和子宫内膜癌)中经常突变(Samuels 等，Science, 2004，304 (5670) 554 ；SamueIs 等，Curr. Opin. Oncol. 2006, 18(1) :77-82)。这些突变中的80%呈现为在酶的螺旋或激酶域中的三种氨基酸取代中的一种，并且导致激酶活性的显著正调控，这导致在细胞培养物和动物模型中的致癌性转化 (Kang 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2005，102 (3) :802_7 ；Bader 等，Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. Α. 2006,103(5) 1475-9)。在其它ΡΙ3Κ同工型中还未发现这样的突变，然而有证据表明这些突变可以促进恶性肿瘤的发生和发展。在急性粒细胞性白血病中观察到ΡΙ3Κ δ 的持续性过度表达(Sujobert等，Blood，2005，106 (3) :1063_6)，并且PI3K δ的抑制剂可以阻止白血病细胞的生长(Billottet等，Oncogene. 2006,25(50) :6648_59)。在慢性骨髓性白血病中观察到 PI3KY 的高表达(Hickey 等，J. Biol. Chem. 2006,281(5) :2441_50)。在脑癌、结肠癌和膀胱癌中，也观察到了 ΡΙ3Κβ、PI3KY和ΡΙ3Κδ表达的变化(Benistant 等，Oncogene, 2000，19(44) 5083-90 ；Mizoguchi 等，Brain Pathol. 2004，14 (4) :372_7 ； Knobbe 等，Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005，31 (5) 486-90)。此外，这些同工型在细胞培养物中都已显示致癌性(Kang等，2006)。因此，不断地需要抑制激酶(例如，PI3K)的新药剂或改良药剂(例如，用于器官移植物的免疫抑制剂)以用于开发目标为扩大或抑制免疫和发炎通路的新式且更有效的药物，以及用于预防和治疗下列疾病的药剂自身免疫疾病(例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’ s disease)、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肾炎)、包括过度活动发炎反应的疾病(例如，湿疹)、过敏症、肺病、癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂所引起的某些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)。本文描述的化合物、组合物和方法是针对这些需求和其它目的。专利技术概要本专利技术特别提供了式I或II的化合物权利要求1. 一种式I或II的化合物2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式I。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式II。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 是C1,烷基，所述C1,烷基任选地被1、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，B·W·梅特卡尔夫，A·P·坎布斯，
申请(专利权)人：因塞特公司，
类型：发明
国别省市：
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