1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉衍生物、其制备方法及其治疗用途技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1为任选被一个或多个卤素原子取代的苯基；R2为氢原子或卤素原子或氰基；-C(＝O)Y基团，其中Y为氢原子或-NH2或-OR3基团；-C(＝S)NH2基团；-C(＝NH)NH-OH基团；-CH2OH或-CH2F基团；-CH＝N-OH基团；-CH＝CH2或-C＝C-R3基团；H或H，其中Ra基团为氢或(C1-C4)烷基；R3为氢原子或(C1-C4)烷基；和R4为-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基或(C3-C7)环烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉衍生物和它们的治疗用途特别是作为抗癌药物的用途。本专利技术还涉及制备本专利技术这些化合物的方法和所述方法中的一些反应中间体。
技术实现思路
所使用的定义在本专利技术上下文中，一些术语的含义如下所述：·卤素原子(Hal)：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；·烷基：含有1-6个碳原子(优选为1-4个碳原子)的饱和脂族烃基，其为直链或支链的且通过从烷烃中除去氢原子而得到。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；·烷氧基：-O-烷基，其中所述烷基如上定义；·氟代烷基：包含一个或多个氟原子代替一个或多个氢原子的烷基；·环烷基：包含3-7个碳原子的环状烷基，所有所述碳原子形成环状结构部分。实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基；·保护基：用于保护化学官能团使其不会发生不期望的化学反应的基团，所述保护基在保护步骤引入并在然后步骤释放。保护基的实例请参见T.W.Greene et al.″Protectives in Organic Synthesis″，3rd edition，1999，Wiley-Interscience或J.F.W.McOmie″Protectives in Organic Chemistry″，Plenum Press，1973。保护基的实例包括叔丁基氧基羰基(BOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。本专利技术第一个方面提供式(I)化合物：R1表示任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。其更具体为2，6-二氟苯基。R2表示：-氢原子或卤素原子或氰基；-基团-C(＝O)Y，其中Y表示氢原子或基团-NH2或-ORa；-基团-C(＝S)NH2；-基团-C(＝NH)NH-OH；-基团-CH2OH或-CH2F；-基团-CH＝N-OH；-基团-CH＝CH2或-C≡C-Ra；-基团(吡唑-4-基)或(三唑-3-基)；其中Ra表示氢原子或(C1-C4)烷基。更具体地，Ra表示氢原子。R2可更具体地选自表I中示例的基团R2。R3表示氢原子或(C1-C4)烷基。更具体地，R3表示氢原子。R4表示-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基或(C3-C7)环烷基。R4可更具体地选自表I中示例的基团R4。式(I)化合物尤其包括亚类即式(II)化合物：其中R2和R4如上定义。本专利技术化合物更具体地包括表I中的化合物。本专利技术化合物可按碱或酸加成盐形式存在。这些盐有利地用药用酸制备，尽管可用于例如对所述化合物进行纯化或分离的其它酸的盐也构成本发明一部分。在适当的情况下，所述化合物也可含有一个或多个不对称碳原子。在该情况下，它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物构成本专利技术一部分。本专利技术第二个方面提供制备本专利技术化合物的方法及在所述方法中涉及的一些反应中间体。式(I)化合物的制备式(I)化合物根据方案1由P1和P2开始分多步来制备：方案1步骤(i)包括使P1与P2进行Büchwald-Hartwig偶联，得到P3。PG表示针对吡唑环中的NH官能团的保护基及X表示以下基团之一：-CN、-CHO、-CH＝CH2、-H、-F、-C≡C-SiMe3、-COORa或该类偶联在钯复合物(呈(0)或(II)氧化态且任选原位制备)存在下进行。可使用例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨的混合物。最常用的复合物为钯(0)复合物。所述偶联有利地在碱存在下进行，所述碱可为例如K2CO3、NaHCO3、Et3N、K3PO4、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2CO3等。所述偶联可在极性溶剂中进行，所述极性溶剂为例如1，4-二噁烷。基于钯的催化系统的实例可参见Guram，A.；Rennels，R.；Buchwald，S.ACIEE 1995，34，1348；Louie，J.；Hartwig，J.Tet.Lett.1995，3609；Wolfe，J.；Wagaw，S.；Buchwald，S.J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215；Driver，M.；Hartwig，J.J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217；Hamann，B.；Hartwig，J.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7369；和Kawatsura，M.；Hartwig，J.J.Am.Chem.Soc.1999，121，1473。当取代基X表示上述取代基R2中的一种时，在路线1的步骤(ii)中对保护基PG进行脱保护后，得到式(I)化合物。脱保护条件取决于PG的性质且是本领域技术人员已知的(参见例如T.W.Greene et al.″Protectives in Organic Synthesis″，3rd edition，1999)。例如，在SEM([β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)的情况下，脱保护在酸例如三氟乙酸(TFA)或盐酸存在下进行。当取代基X不表示取代基R2中的一种时，使用本领域技术人员已知的一种或多种化学反应将取代基X转化成取代基R2。根据路线2，在步骤(ii’)中将P3转化成P3*，然后在步骤(iii’)中对PG进行脱保护，由此得到式(I)化合物。根据可选路线3，直接对式(I)化合物进行转化。转化的实例如下所述：(步骤2-实施例4和实施例14)或-C(＝O)OH：通过例如氢氧化钠对腈官能团进行水解；(实施例9)：该反应可在微波下用硫化铵/甲醇进行(参见Synlett 2004，14，2615-2617)；该还原反应可在二异丁基氢化铝存在下进行(步骤1-实施例23)；在NH2OH存在下将醛官能团转化成肟官能团(实施例20)；(实施例3)：通过还原醛官能团的试剂例如NaBH4对醛官能团进行还原；(步骤4-实施例7)：该反应可在四丁基氟化铵存在下进行；(步骤1-实施例17)：用二乙基氨基三氟化硫(DAST)进行氟化(参见A.H.Fauq，″N，N-Diethylaminosulfur Trifluoride″in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Ed：L.Paquette 2004，J.Wiley& Sons，New 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.24 FR 09/019951.式(I)化合物：
其中
·R1表示任选被一个或多个卤素原子取代的苯基；
·R2表示：
-氢原子或卤素原子或氰基；
-基团-C(＝O)Y，其中Y表示氢原子或基团-NH2或-ORa；
-基团-C(＝S)NH2；
-基团-C(＝NH)NH-OH；
-基团-CH2OH或-CH2F；
-基团-CH＝N-OH；
-基团-CH＝CH2或-C≡C-Ra；
-基团或其中Ra表示氢原子或(C1-C4)烷基；
·R3表示氢原子或(C1-C4)烷基；
·R4表示-NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：G德莱特雷，S德普雷茨，F哈利，L西奥，F汤普森，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：