作为钾通道开放剂的吡唑基喹唑啉酮制造技术

本发明专利技术涉及新的吡唑基喹唑啉酮衍生物、包含它们的药物组合物和它们在治疗与钾通道相关的病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为钾通道开放剂的吡唑基壹唑啉酮专利
本专利技术涉及新的吡唑基P查唑啉酮书1"生物、包含它们的药物组合物 和它们在治疗钾通道相关的病症中的用途。因此，本专利技术的化合物可用于治疗各种病症。这些包括但不局限于尿失禁，膀胱活动过度， 高血压症，勃起功能紊乱，女性性功能障碍，痛经，肠易激综合症， 呼吸道机能亢进，癲痫，中风，阿尔海默氏和帕金森疾病，心肌损伤 和冠状动力永病，以及脱发和壳顶。专利技术背景离子通道通过调节贯穿细胞膜的离子迁移而在细胞代谢 (hormeostasis )功能中起到基本作用。细J包活动可以受离子通道活性 改变的影响。这导致膜电位差的改变。钾通道是互异且普遍存在的一 组离子通道。它们主要调节细胞的膜静电位，并且减弱细胞的激发水 平。功能性的KATP通道是由四个内向整流钾通道亚单元(Kir6.2)和四个 磺酰脲受体(SUR)亚单元组装的杂八聚体。有两个SUR基因，SUR1和 SUR2。在膽j，和脑中发现了 SUR1/Kir6.2通道。两个主要的拼接变体 由SUR2基因SUR2A和SUR2B产生，其区别仅在于C-末端42氨基酸 的不同。在心脏和骨组织中发现了 SUR2A/Kir6.2,而在许多组织包4舌 膀胱的平滑肌中发现了 SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan, 1998)。许 多疾病或病症可以用《甲通道开方文剂治疗。这包括-膀胱活动过度，尿失 禁，男性勃起功能紊乱，女性性功能障碍，早产，良性前列腺增生(BPH), 痛经，神经变性，中风，疼痛，冠状动J永病，心绞痛，局部缺血，进 食障碍，肠易激综合症和脱发。尿失禁(UI)是可以影响患者生活的综合质量的疾病。膀胱活动过度 (OAB)是UI的最普通形式，在所有确诊的UI病例当中，净艮道的流4亍率 是40至70%(Wein， 2000)。 OAB的特点在于尿频、尿急和尿失禁的症 状。OAB的根本原因是膀胱过分敏感，其出乎意料地和无意地进行收 缩。理想的药学试剂应该抑制不随意收缩，同时保持正常排泄收缩的 完好性。ATP-敏感性钾通道开放剂(KCO)可以充当这种药剂。ATP-敏 感性钾通道(KATP)是在膀胱平滑肌中表达的，并且在这些细胞中起到膜 静电位的关键调节剂的作用。选择性地打开这些通道的化合物，可以 使细胞超极化，并且降低细胞兴奋性，从而抑制膀胱的无意识收缩， 同时保持正常泌尿线路完好。本专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>R^选自氬，卣素，羧基，d-4烷基，卣代d-4烷基，-C(0)-d—4烷基，-C(O)-(囟代d—4烷基)，-。(0)0-。1-4烷基，-8(0)0-2-。1-4烷基，CN 和N02;R2选自氲，卤素，羧基，C"烷基，卣代Cw烷基，-ccco-d-j^ 基，-C(O)-(面代C!-4烷基)，-C(0)0-d-4烷基，-3(0)0-2-(:1-4烷基，CN 和N02;R3选自氬，d-4烷基和卣代d-4烷基；R"选自氲，羧基，d—4烷基，囟代CL4烷基，芳基，杂芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-(卣代CM烷基)和-C(0)0-C!-4烷基；其中芳基或杂芳基不论单独或作为取代基团的一部分，任选被一 个或多个独立选自下列的取代基取代卣素，d—4烷基，d—4烷氧基，卣代d—4烷基，卣代Cw烷氧基，氰基，硝基，-opp-Cw烷基和-8(0)。.2-(:1.4烷基；或其药学可接受的盐。应理解，式(I)的化合物可以存在互变异构体。本领域技术人员可 以认识到，当N(l)和CP)形成双键时，则C("和N("形成单键。在其它互变异构形式中，当N(l)和C(2)形成单键时，则C(2)和N(3)形成双 键。在这种后面的互变异构形式中，所标示的与N(3)键合的H原子将 自然与N(l)4楚合。本专利技术的例子是包含药学可接受载体和如上所述的任一种化合物 的药物组合物。本专利技术的实例是药物组合物，其由如上所述的任一种 化合物与药学可接受载体进行混合来制备。举例说明本专利技术是制备药 物组合物的方法，其包含将如上所述任一种的化合物和药学可接受载 体相混合。作为本专利技术的例子，是治疗与离子通道相关的病症的方法，优选 钾离子通道，更优选ATP敏感型钾离子通道，该方法包括给予需要其 的患者治疗有效量的上述任一种化合物或药物组合物。本专利技术的一个例子是治疗选自下列病症的方法尿失禁，膀胱活 动过度，高血压症，勃起功能紊乱，女性性功能障碍，痛经，肠易激 综合症，呼吸道机能亢进，癫痫，中风，阿尔海默氏疾病，帕金森疾 病，心肌损伤，冠状动脉病，脱发和壳顶，优选尿失禁，该方法包括 给予需要其的患者有效量的上述任一种化合物或药物组合物。本专利技术的另 一个例子是使用本文所描述的任一种化合物制备用于 在需要其的患者中治疗下列疾病的药物中的用途(a)尿失禁，(b)膀胱 活动过度，(c)高血压症，(d)勃起功能紊乱，(e)女性性功能障碍，(f)痛 经，(g)肠易激综合症，(h)呼吸道机能亢进，(i)癫痫，(j)中风，(k)阿尔 海默氏疾病，(l)帕金森疾病，(m)心肌损伤，(n)冠状动脉病，(o)脱发或 (p)秃顶。本专利技术的详细说明本专利技术涉及式(I)的化合物 <formula>formula see original document page 7</formula>(I)其中R1、 R2、 113和114如本文所定义。本专利技术的化合物是钾通道开 放剂。因此，所提供的化合物可用于治疗各种病症，包括但不限于 尿失禁，膀胱活动过度，高血压症，勃起功能紊乱，女性性功能障碍， 痛经，肠易激综合症，呼吸道机能亢进，癫痫，中风，阿尔海默氏和 帕金森疾病，心力几损伤，冠状动脉病，以及脱发和壳顶。优选，本发 明的化合物可有效用于治疗尿失禁或膀胱活动过度。本文使用的"囟素"是指氯、溴、氟和碘。优选，卣素是氯、溴 或氟，更优选氯或氟。本文使用的术语"烷基"，不论单独使用或作为取代基团的一部 分，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括曱基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等等。同样，术语"d-4烷基"，不论单独使用或作为取代基团的一部分，包括含有4个碳原 子的直链和支链烷基。例如，曱基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基， 异丁基，仲丁基和叔丁基。除非另作说明，本文使用的"烷氧基"，不论单独使用或作为取 代基团的一部分，表示上述直链或支链烷基的氧醚原子团。例如，甲 氧基，乙氧基，正丙氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基，正己氧基等等。同样，术语"d—4烷氧基"，不论单独使用或作为取代基团的一部分，表 示上述直链或支链d-4烷基的氧醚原子团。例如，甲氧基，乙氧基， 正丙氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基，等等。除非另作说明，本文使用的术语"卣素取代的d-4烷基"是指被 至少一个卣素原子取代的上述任何Cw烷基，优选被至少一个氟原子取代。合适的例子包括但不局限于-CF3, -CHF2, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3,等等。同样，除非另作说明，本文使用的术语"卣 素取代的d—4烷氧基"是指被至少一个卣素原子取代的上述任何d-4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］选自氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，卤代Ｃ↓［１－４］烷基，ＣＮ和ＮＯ↓［２］；　Ｒ↑［２］选自氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，卤代Ｃ↓［１－４］烷基，ＣＮ和ＮＯ↓［２］；　Ｒ↑［３］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；和　Ｒ↑［４］选自氢，Ｃ↓［１－４］烷基，卤代Ｃ↓［１－４］烷基，苯基和－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基；　或其药学可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X张，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]