本发明专利技术属于药物化学合成技术领域，公开了具有抗肿瘤活性的Ｎ－取代苯环的３，５－吡唑二酮化合物、其合成方法及其用途。本发明专利技术化合物具有通式Ⅰ结构，式中Ｒ↓［１］为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；Ｒ↓［２］为对位苄氧基、对位羟基、对位氯、对位溴；Ｒ↓［３］为正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；Ｒ↓［４］为氢或羟基。该化合物用于治疗肿瘤疾病，经体外抗癌活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，开发成为新药后可作为活性成分可应用于临床预防和治疗癌症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学合成领域，涉及保泰松类衍生物，具体涉及具有抗肿瘤活 性的N-取代苯环的3， 5-吡唑二酮化合物、其合成方法及其用途。
技术介绍
保泰松属于非甾体抗炎药的一种，具有3， 5-吡唑二烷酮的结构，于1952 年问世，其具有有很好的消炎镇痛作用，用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节 炎，但对肝、造血系统有毒害，应用日益减少。随着分子药理学的深入研究，逐 步发现保泰松类衍生物又有新的用途和疗效，具有抗病毒和抗菌等生物活性。但 目前未见有此类含3， 5-吡唑二垸酮化合物抗肿瘤的文献报道。
技术实现思路
为开发利用现有的临床药物资源，本专利技术目的在于提供一类含N-取代苯环 的3， 5-吡唑二酮化合物，从而为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新途径； 本专利技术另一 目的在于提供其制备方法；又一 目的在于提供其在制备抗肿瘤药物中 的应用。本专利技术所述保泰松类似物化学结构通式如下I式中，^为氢、间位Cl-4烷基、对位Cl-4烷基或对位卤素取代；R2为对 位苄氧基、对位羟基或对位卤素取代；R3为Cl- 4烷基、环丙烷甲基或苄基取代； R4为氢或羟基。卤素为氟、氯或溴原子。优选R为氢、间甲基、对甲基、对位氯或对位溴；R2为对位苄氧基、对位 羟基、对位氯或对位溴；R3为正丁基、异丁基、环丙甲基或苄基；R4为氢或羟基。本专利技术所述N-取代苯环的3， 5-吡唑二酮化合物的制备方法，其特征在于 当Ri为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；R2为对位苄氧基；R3为正 丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为氢时，包含如下合成步骤a.将苯胺或 取代苯胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，再与苯酚偶合得到对羟基偶氮苯或苯环取 代物。b.将对羟基偶氮苯或苯环取代物与氯化苄反应生成对苄氧基偶氮苯或苯 环取代物。C.将对苄氧基偶氮苯或其苯环取代物与锌粉发生还原反应生成对苄 氧基氢化偶氮苯或其苯环取代物。d.将对苄氧基氢化偶氮苯或其苯环取代物与 取代的丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3， 5-吡唑二酮化合物。取代苯胺为间甲基苯胺、对甲基苯胺、对氯苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯、异丁基丙二酸二乙酯、环丙甲基丙 二酸二乙酯或苄基丙二酸二乙酯。当R,为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；R2选自对位苄氧基、对位 羟基；R3选自正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为羟基时，包含如下合成 步骤将上述制得的N-取代苯环4-位单取代的吡唑二酮化合物氢化再与过氧化氢发生氧化反应生成N-取代苯环的4-位羟基取代的3， 5-吡唑二酮化合物。当Ri为对位氯、对位溴；R2为对位氯、对位溴；R3选自正丁基、异丁基、 环丙甲基、苄基；R4为氢时，包含如下合成步骤a.将对位取代苯胺与二氧化 锰反应生成苯环取代的偶氮苯。b.将苯环取代的偶氮苯与锌粉发生还原反应生 产苯环取代的氢化偶氮苯。c.将苯环取代的氢化偶氮苯与取代的丙二酸二乙酯 在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3， 5-吡唑二酮化合物。对位 卤代苯胺为对氯苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯、异丁基丙二酸二乙酯、环丙甲基丙二酸二乙酯或苄基丙二酸二乙酯。本专利技术所述的N-取代苯环的3， 5-吡唑二酮化合物对肝癌细胞(HepG-2)、肺 癌细胞(SPCA1)、食管鳞癌细胞(Ec9706)和子宫颈癌细胞(Hela)有很好的抑制作 用。其中有些化合物对肝癌细胞(HepG-2)、食管鳞癌细胞(Ec9706)和子宫颈癌细 胞(Hela)的ICso值约为3.8 73.17ng/ml,与临床上己使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧 啶和顺铂作对照，与其活性相当。因此，本专利技术提供的此类保泰松类似物为开发 新型抗肿瘤药物开辟了另一有效途径，该类化合物的合成反应设计合理，反应条件温和，操作简单，反应收率高，如能开发成为新药将有良好的市场应用前景。 具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应当理解，这些实施例仅用于说 明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器熔点使用X5型显微数字熔点测定仪，温度未经校正；NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内 标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定；IR谱用Nicolet IR 200型红外吸收光谱仪，KBr压片。 实施例1l-(4-节氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3， 5-吡唑垸二酮的制备 将适量碎冰及盐酸加入50ml反应瓶中，在搅拌下加入苯胺5.0g(53.8mmo1)， 于5 10'C缓慢加入亚硝酸钠3.88g(56.2mmo1)，加毕，以淀粉碘化钾试纸测试反 应液，如试纸呈深蓝色，即示重氮化反应已达终点。在另一反应瓶中投入适量碎 冰、苯酚5.0g(53.2mmol)及30%氢氧化钠溶液100ml，在搅拌下缓慢加入上述重 氮盐溶液，反应温度控制在0 1(TC，加毕，继续搅拌20分钟，然后用盐酸调 节pH值为2 3，过滤，水洗至中性，干燥，得化合物对羟基偶氮苯。将乙醇20ml、对羟基偶氮苯4.0g(20mmol)及氢氧化钠0.86g(21.5mmol)依次 投入反应瓶中，搅拌溶解1小时，加入氯化苄2.8ml(22.1mmol),然后升温至80'C， 加热回流2小时，冷却至20 25。C，过滤，适量的乙醇洗涤，干燥，即得化合 物对苄氧偶氮苯。将乙醇25ml、对苄氧基偶氮苯4.0g(13.9mmol)及40%氢氧化钠溶液6.5ml 依次投入反应瓶中，在搅拌下升温至75 8(KC，加入锌粉2.8g(43.0mmo1),加热 回流至反应混合物由红棕色变为灰白色，即达到终点。搅拌下冷却至20 25'C, 并继续搅拌4小时，过滤，水洗至中性，少量的乙醇洗，干燥，即得对苄氧基氢 化偶氮苯，直接用于下一步反应。将金属钠0.8g(34.8mmol)加入反应瓶中，搅拌下慢慢加入绝对无水乙醇17 ml，待金属钠溶解完毕，加入正丁基丙二酸二乙酯5.0ml(22.7mmo1)，无水亚硫 酸钠0.25g(2.0mmol)升温至60 70°C，加入对苄氧氢化偶氮苯(含锌粉)6.0g，继 续升温至回流，在回流条件下反应8 10小时，蒸出乙醇，冷却至40 50。C,7，过滤，滤液用15mlx3的氯仿萃取，水层用盐酸调 pH值3 4，得到粘稠状固体。将该固体用甲醇重结晶，得到化合物l-(4-苄氧基 苯基)-2-苯基-4-正丁基-3， 5-吡唑垸二酮。产品为白色粉末。m.p.l30-134。C.!H NMR(400Hz，CDCl3): S0.91(t, 3H， -CH3)， 1.37(m， 2H， -CH2-), 1.46~1.52(m, 2H, -CH2-)， 2.08(m, 2H,陽CH2-)， 3.37(t， 1H， H-4)， 4.98(s, 2H, -CH2-)， 6.90(d, 2H， J=8.9Hz, H-Ph)， 7.30(m, 12H， H-Ph); MS:、415.2022,实测值^415.2007。 IR(KBr):2959,2858， 1755， 1726，。 实施例21-(4-节氧基苯基)-2-苯基-4-异丁基-3, 5-吡唑烷二酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｎ－取代苯环的３，５－吡唑二酮化合物，其特征在于，具有通式Ⅰ所述结构： ＊＊＊ （Ⅰ） Ｒ↓［１］为氢、间位Ｃ１－４烷基、对位Ｃ１－４烷基或对位卤素取代；Ｒ↓［２］为对位苄氧基、对位羟基或对位卤素取代；Ｒ↓［３］为Ｃ１－４烷基 、环丙烷甲基或苄基取代；Ｒ↓［４］为氢或羟基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，张秋荣，曹云峰，侯桂琴，王丽，王俊魏，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]
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