高纯度头孢硫脒的制备方法技术

本发明专利技术涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯头孢硫脒的制备方法。该方法包括：向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在0~40℃反应0.5~8.0小时；调节体系温度在0~35℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒。通过本发明专利技术的制备方法，有效地降低反应物溴乙酰-7-ACA在头孢硫脒中的残留，使其在头孢硫脒中的含量降至0.2%或更低，进一步精制可使其含量降低至0.1%以下或完全清除，从而进一步提高头孢硫脒的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯度头孢硫脒的制备方法。
技术介绍
头孢硫脒，化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，其结构式如下：头孢硫脒结构式头孢硫脒为第一代b-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。2005年版《中国药典》规定：单个杂质最高含量不超过1.0%，总杂质含量不超过2.5%；2010年版《中国药典》规定单个杂质最高含量不超过0.5%，总杂质含量不超过1.5%。因而对头孢硫脒的质量要求大大提高了，要求制备高纯度的头孢硫脒产品。另外，头孢硫脒具有内盐结构，遇热不稳定，在生产贮存的过程中容易发生降解。而头孢硫脒纯度的提高，也有利于头孢硫脒稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢硫脒的制备方法，该方法包括：向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在0~ 40℃反应0.5~8.0小时；调节体系温度在0 ~ 35℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒；
其中，溴乙酰-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲的用量按摩尔比为1：1～1.5；
所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、正己烷和环己烷中的一种，反应溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为1～15 mL/1 g；
所述碱为三乙胺、二乙胺或氨水，所述碱的用量为使溴乙酰-7-ACA完全溶解；
所述辅助溶剂选自低级醇、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺之中，其中低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，辅助溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为0.01～2 mL/1 g；
且反应溶剂与辅助溶剂的体积之比为100～10：1；
所述析晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、正己烷和环己烷中一种或两种，析晶溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为1～15 mL/1 g。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述方法包括：向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在15~ 40℃反应1~4小时；调节体系温度在0 ~ 25℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒。
3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，溴乙酰-7-ACA与...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈矛，冯胜昔，姚柳端，朱少璇，郑丽真，刘晓红，刘丹青，王锋波，卢丹，胡海容，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂，
类型：发明
国别省市：