本发明专利技术涉及头孢硫脒水合物及其制备方法和用途，该结晶水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染及心内膜炎、败血症、脑膜炎等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供抗菌药物一头孢硫脒水合物及其制备方法和用途。
技术介绍
目前，公开的文献仅报道了头孢硫脒(Cefathiamidine)，化学名(6R，7R)_3[(乙酰氧基)甲基]-7- [ α - (N，N- 二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(C19H28N4O6S2，分子量:472. 59)，[参考文献王文梅·我国自行研制的头孢菌素——头孢硫脒，世界临床药物，2003，M (3) :179-181 ；赵铁军.头孢硫脒治疗急慢性肾盂肾炎的疗效分析，中国抗生素杂志，2006，31 (12) :721-722]。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途，进一步说，是涉及抗菌感染药物，即头孢硫脒药学上可接受的结晶水合物及其制备方法和用途，其分子式为 Ci9H28N4O6S2 · nH20, η = 0. 2 0. 6 之间的数字，包括 0. 24,0. 25，0. 26，0. 28,0. 3,0. 5 等。本专利技术获得的含有结晶水的头孢硫脒，令人惊奇的是，含有结晶水的头孢硫脒引湿性远低于头孢硫脒无水物，含有结晶水的头孢硫脒比头孢硫脒无水物更能稳定的存在， 便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。并且，单纯含有结晶水不含或少含有机溶剂的头孢硫脒比含有固定组合有机溶剂的头孢硫脒具有更低的毒性。令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢硫脒结晶水合物、头孢硫脒0. 25水合物、头孢硫脒0. 5水合物等。本品为白色至类白色结晶性粉末；如从水和丙酮、乙醚、乙醇其中之一的体系放置结晶产物为白色至类白色结晶水合物，其色泽均好于无水物，这有助于降低其临床上不良反应，提高药物的安全性。本专利技术的头孢硫脒结晶水合物能稳定存储。将头孢硫脒水合物和无水物样品进行引湿性试验取头孢硫脒无水物和本专利技术的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°C、相对湿度为70%，分别于试验Oh和IMi取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的水合物都高得多，本专利技术的头孢硫脒结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75%,30°C条件下，将孢硫脒0. 25水合物、头孢硫脒0. 5水合物分别密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照国家药典的头孢硫脒HPLC法测定条件(18 05011111^4.6111111，511111)乙腈磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1. ^g，无水磷酸氢二钠 2. 76g，加水溶解并稀释至1000ml) (80 20)为流动相；检测波长为254nm，柱温为室温，流速lml/min，测定含量和有关物质，结果发现其含量保持稳定，有关物质无明显增加。试验结4果说明本专利技术的头孢硫脒结晶水合物具有良好的存储稳定性。头孢硫脒衍生物——头孢硫脒结晶水合物的制备包括如下方法方法1.方法A.在反应容器中，将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯或7-溴乙酰基ACA)于C1-C6的低取代卤代烃中，加入C1-C8的低级胺，搅拌使其溶解，加入适量的活性炭脱色，过滤，滤饼用C1-C6的低取代卤代烃洗，合并滤液，洗液，加到N，N' - 二异丙基硫脲中[其中，反应中所使用的重量体积比一般可为7-溴乙酰基ACA(g) C1-C8W低级胺 (g) N, N' - 二异丙基硫脲(g) C1-C6的低取代卤代烃(ml) =1 0.3 0.5 0. 4 0.6 15 30]，搅拌，于20-50°C反应1 5小时，冷却到-10 20°C，缓慢加入C3-C8的低级酮^1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级醚中一种或几种[其中沉淀用的有机溶剂体积量一般为有机溶剂(ml) 7-溴乙酰基ACA(g) = 10 80 1]，过滤，结晶用C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，将所得固体用水与C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45°c以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；或者方法B.将头孢硫脒粗品加水使溶解，搅拌下加C1-C12的低级胺或其水或其 C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6的低分子醇中的一种或几种的溶液，控制溶液的PH在 7. 0-9. 0之间，然后加C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，使充分沉淀，过滤，结晶用C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，过滤， 将所得固体溶解于水中，用酸调节pH值为4. 0 6. 0，C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6 的低分子醇、C2-C8的低级醚、C1-C6的低取代卤代烃中的一种或几种使其沉淀，过滤，45°C以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；其中，使用的水与有机溶剂的体积比一般为1 5 60; 头孢硫脒粗品通常是指头孢硫脒的含量大于90%的样品；或者方法C.头孢硫脒水合物的制备方法包括如下步骤1、将1份重量的头孢硫脒(g)置于容器中加1 2份体积的水(ml)使溶解，将液体放入冷冻干燥箱中，使液体温度降低到-40°C后，预冻3 6小时；2、降低冷凝器温度到_45°C，抽真空，控制真空度及控制板层温度在-10°C以下升温，冷冻升华，升华干燥约15 17小时；3、继续加热即以每小时10 15°C的速度逐渐升温至20 40°C，保温2 5小时。关闭箱胼碟阀3分钟、箱体压力回升至5Pa以内时，结束整个冻干过程，放气出箱，得头孢硫脒水合物；或者方法D.将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯或7-溴乙酰基ACA)和N， N' - 二异丙基硫脲加入到反应容器中，加C2-C8的低级醚，C2-C6的低级腈、DMF、N，N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种为溶剂，加催化量的碘化钠，搅拌，于20-45°C反应0. 5-3小时，冷却到15°C以下，缓慢加入C1-C6的低取代卤代烃，搅拌，加C2-C8的低级醚、C1-C6的低分子醇、 C3-C8的低级酮中的一种或几种，使固体析出，放置，过滤，将所得固体用水与C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45°C以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；头孢硫脒结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水与C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C2-C8的低级酯、C1-C6的低取代卤代烃、本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．头孢硫脒水合物，其特征在于：分子式为Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２·ｎＨ２Ｏ，ｎ＝０．２～０．６。
【技术特征摘要】
2010.03.19 CN 201010132283.71.头孢硫脒水合物，其特征在于分子式为C19H28N4O6S2· nH20, η = 0. 2 0. 6。2.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于为头孢硫脒0.25水合物。3.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于为头孢硫脒0.5水合物。4.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其制备方法，其特征在于其制备方法包括方法Α.在反应容器中，将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸于C1-C6的低取代卤代烃中， 加入C1-C8的低级胺，搅拌使其溶解，加入适量的活性炭脱色，过滤，滤饼用C1-C6的低取代卤代烃洗，合并滤液，洗液，加到N，N' - 二异丙基硫脲中，搅拌，于20-50°C反应1 5小时， 冷却到-10 20°C，缓慢加入C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级醚中一种或几种，使析出沉淀，放置，过滤，结晶用C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、 C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，45°C以下干燥，得固体；将固体用水与C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45°C以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；或者方法B.将头孢硫脒粗品加水使溶解，搅拌下加C1-C12的低级胺或其水或其C3-C8 的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6的低分子醇中的一种或几种的溶液，控制溶液的pH在 7. 0-9. 0之间，然后加C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，使充分沉淀，过滤，结晶用C1-C6的低取代卤代烃、C3-C8的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C2-C8的低级酯、C2-C8的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，过滤，将所得固体溶解于水中，用酸调节PH值为4. 0 6. 0，C3-C8的低级酮、C2-C6的低级腈、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种使其沉淀，过滤，45°C...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：44
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