取代的1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途制造技术

本发明专利技术的主题为式(I)化合物，其中X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；R1表示苯基、萘基、吡啶基、1-苯并噻吩基或者1，3-苯并二氧杂环戊烯基；R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、-N(R4)CO-Alk、-N(R4)SO2-N(Alk)2；R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；Alk表示未取代的或者取代的(C1-C4)烷基。本发明专利技术还涉及制备方法以及治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的主题为对II型大麻素(CB2)受体具有亲和力的新1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物、它们的制备以及它们的治疗用途。
技术介绍
Δ9-THC为由大麻(Cannabis sativa)萃取的主要活性成分[Paton，AnnualReview in Pharmacology(1975)15，191-220]。众多论文已不仅描述了大麻素类的精神药物作用(psychotropic effect)，而且还描述了其对免疫功能[Klein et al.，Immunology Today(1998)19，373-381]、疼痛控制[Pertwee，Progress in Neurobiology(2001)63，569-611]、食物摄取[Cota et al.，International Journal of Obesity(2003)27，289-301]和许多其它生物学功能[Nahas et al.，Marihuana and Medicine(1999)，Humana Press：Totowa，New Jersey，USA]的影响。大麻素类的作用是由于在中枢和外周水平出现的与特异性高亲和力G蛋白偶联受体的相互作用导致的[Howlett et al.，Pharmacological Reviews(2002)54，161-2002]。大麻素类的中枢作用涉及主要出现在脑且也出现在外周的第一类大麻素受体(CB1)[Matsuda et al.，Nature(1990)346，561-564]。此外，Munro等人[Nature(1993)365，61-65]克隆了称为CB2的第二类大麻素受体，其出现在外周且特别出现在免疫系统的细胞中，且在一些病理学病症中，观察到CB2受体也出现在脑中。在先前技术中已经描述了一些吲哚衍生物表现有对CB2受体的亲和力；可提及专利申请US 5 532 237、EP 833 818、US 4 581 354、WO 2002/42269、WO 2003/097597、WO 2006/069196和WO 2007/057571。噌啉衍生物已经被E.Stern等人在J.Med.Chem.，2007，50，5471-5484中描述，具体是下式的化合物：新1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物，目前已经发现其表现有对大麻素CB2受体的高亲和力和高选择性。这些化合物对CB2受体的活性具有调节作用。调节作用可具体理解为激动作用、拮抗作用和/或者反激动作用。
技术实现思路
本专利技术的主题为对应于式(I)化合物：其中：-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；-R1表示：苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基或者-NHSO2Alk基团；萘基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；吡啶基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；1-苯并噻吩基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、-N(R4)CO-Alk或者-N(R4)SO2-N(Alk)2；-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。式(I)化合物可包含一个或者多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，也构成本专利技术的一部分。式(I)化合物可以碱形式或者与酸的加成盐形式存在。所述加成盐构成本专利技术的一部分。这些盐可使用药用酸有利地制备，但是用于纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本专利技术的一部分。当式(I)化合物包含硫原子，任何比例的所有旋光异构体及其混合物为本专利技术的主题。(C2-C5)亚烷基可理解为是指具有2至5个碳原子的二价基团，诸如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或者五亚甲基。(C1-C4)烷基可理解为是指具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基。(C1-C4)烷氧基可理解为是指与氧原子结合的具有1至4个碳原子的直链或者支链的含碳基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基。卤素原子可理解为是指溴、氯、氟或者碘原子。在本专利技术主题的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物中选出的化合物为如下化合物，其中：-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；-R1表示：苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；吡啶基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子或者Alk基团；-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团、-S-Alk基团、-SO-Alk基团、-SO2-Alk基团、-CO-N(R4)-Alk基团、-N(R4)SO2-Alk基团、-N(R4)CO-Alk基团或者-N(R4)-SO2-N(Alk)2基团；-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。特别优选的是碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被甲基取代一次或者多次；-R1表示：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基或者2-(三氟甲基)吡啶-3-基；-R2表示氢原子、氟或者氯原子、三氟甲基、-OCH3基团、-OCH2CH3基团本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.07 FR 09016961.碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物：
其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或
者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk
基团、OAlk基团、氰基或者-NHSO2Alk基团；
萘基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：
卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
吡啶基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多
次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1-苯并噻吩基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或
者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基
取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的
基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、
-N(R4)CO-Alk或者-N(R4)SO2-N(Alk)2；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
2.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或
者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk
基团或者OAlk基团；
吡啶基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子或者
Alk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团、-S-Alk基团、-SO-Alk
基团、-SO2-Alk基团、-CO-N(R4)-Alk基团、-N(R4)SO2-Alk基团、-N(R4)CO-Alk
基团或者-N(R4)-SO2-N(Alk)2基团；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
3.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被甲基取代一次或者多
次；
-R1表示：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基
苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-
甲氧基苯基、2，3-二氯苯基或者2-(三氟甲基)吡啶-3-基；
-R2表示氢原子、氟或者氯原子、三氟甲基、-OCH3基团、-OCH2CH3基团、-S-CH3基团、-S-CH2-CH3基团、-SO-CH2-CH3基团、-SO2CH3基团、
-SO2CH2CH3基团、-NHSO2-CH3基团、-NHSO2-CF3基团、-NHS...

【专利技术属性】
技术研发人员：E巴巴加洛，C莱吉伊，M里纳尔蒂加莫纳，P鲁，C弗尼特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：