基于多氨基酸的聚(酯酰胺)制造技术

通过多氨基酸单体制得的可生物降解的饱和及不饱和聚酯酰胺(PEA)，以及制备可生物降解的饱和及不饱和PEA的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由多氨基酸单体制备得到的可生物降解的饱和及不饱和聚酯酰胺(PEA)，以及制备可生物降解的饱和及不饱和PEA的方法。
技术介绍
因为其具有生物相容性，生物可降解性以及机械性能，基于氨基酸的可生物降解的PEA已被研究了多年。PEA中存在的酰胺键和酯键使得PEA同时显示出聚酯和聚酰胺的典型性质。典型地，可生物降解的PEA可以通过α-氨基酸，脂肪族二羧酸(或二羧酸二氯化物)和二醇的溶液缩聚反应来合成(参见Guo等人，Synthesis，Characterization，and Biodegradation of Copolymers of Unsaturated and Saturated Poly(ester amide)s.Journal of Polymer Science，Part A：Polymer Chemistry 2007；45(9)：1595-1606)。PEA均聚物通常在PEA骨架主链上不存在官能团，也不以官能团作为侧基。然而，在PEA骨架上存在官能团或将其作为侧基会明显拓展PEA的应用。例如，官能团将会使其可与多种药物，生物试剂和/或活性试剂相偶联，继而开辟作为功能性生物材料的新途径。在PEA的内部引入官能团也可以为改进PEA的性质提供有效的方法，例如PEA的亲水性、降解速率以及机械强度。首个报道的功能性PEA的合成是基于共聚物途径。羧酸形式的游离官能团被引入到PEA共聚物的赖氨酸片段。(参见Jokhadze等人，Synthesis and Characterization of Functional Elastomeric Poly(ester Amide Co-polymers.Journal of Biomaterials Science--Polymer Edition 2007；18(4)：411-438)。在另一个方法中，碳-碳双键被引入到PEA骨架上从而为通过不饱和二酸或/和二醇将官能团引入到PEA这一方式提供反应位点。这些碳-碳双键的存在还使得可以通过光-胶凝化PEA前体这一方法来制造水凝胶，但是基于饱和二酸或/和二醇的PEA不能用于形成水凝胶(参见Guo等人，Synthesis，Characterization，and Biodegradation of Copolymers of Unsaturated and Saturated Poly(ester amide)s.Journal of Polymer Science，Part A：Polymer Chemistry 2007；45(9)：1595-1606)。本专利技术涉及一种高效的且经济的制备带有游离的侧基官能团的饱和及不饱和的PEA的方法。专利技术简述本专利技术涉及带有游离的侧基官能团的可生物降解的PEA的合成和表征。第一实施例是式I所示的PEA：其中m约为0.1-0.9；n约为0.9至0.1；R3是第一氨基酸的残基；R4及R6是(C2-C20)亚烃基；以及R5是具有选自由NH2、COOH和OH组成的组的侧基官能团的第二氨基酸的残基，以及其中，所述侧基可以可选地被保护，以及其中，所述PEA的Mn为1至500kg/mol。第二实施例是制备第一实施例所述PEA的方法，通过将氨基酸二酯盐单体与氨基酸N-羧酸酐单体进行反应以获得反应产物(即衍生物单体)，以及将该衍生物单体与硝基酚二酸单体进行反应以获得式I化合物。第三实施例是式(X)所示的饱和聚合物：其中m约为0.1-0.9；n约为0.9至0.1；R3是具有在肽合成过程中无需保护的取代基的第一氨基酸的残基；R4及R6选自由下列基团组成的组：(C2-C28)烷氧基；(C2-C28)亚烃基；侧链被选自以下组中的基团取代的(C2-C28)烷氧基：(2-羧乙基)硫，(2-羟乙基)硫，(2氨乙基)硫及(2-氨乙基)硫盐酸盐；或者侧链被选自以下组成中的基团取代的(C2-C28)亚烃基：(2-羧乙基)硫，(2-羟乙基)硫，(2氨乙基)硫及(2-氨乙基)硫盐酸盐；以及R5是具有选自由NH2、COOH和OH组成的组的侧基的第二氨基酸的残基，其中，所述侧基可以可选地被保护，以及其中，所述PEA的Mn为1至500kg/mol。第四实施例涉及一种制备式(X)聚合物的方法。第五实施例是一种含有由前四个实施例公开的或制备的PEA的组合物。例如，在该实施例的一个方面，该组合物可以是凝胶。本专利技术所述的术语“卤素”是指氯，氟，溴或碘。烷基，烯基，炔基等，均包含表示直链及支链的基团。术语“烷基”用在本专利技术中是指，具有特定数目碳原子的直链和支链的饱和脂肪族烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，以及异戊基。术语“亚烃基”在此是指，具有两个开放化合价以及特定数目的碳原子的支链或直链的饱和脂肪族烃基。亚烃基的实例包括，但不限于，亚甲基，次乙基，正甲基代乙撑，正次丁基，异次丁基，以及正次戊基。“烷氧基”是指如上面所定义的烷基中指定数目的碳原子连接氧桥后的基团。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，以及异戊氧基。本专利技术所述“烯基”是指在链上任何稳定位点具有一或多个不饱和碳-碳键的直链或支链构型的烃链，比如乙烯基和丙烯基。本专利技术所述“炔基”是指在链上任何稳定位点具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，比如乙炔和丙炔。“芳基”是指苯基，或者具有约9-10个环原子且至少其中一个环是芳香环的单边稠二碳环基团。芳基的实例包括但不限于，苯基和萘基。本专利技术所述“氨基酸”是指D或L构型的天然氨基酸残基(如丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酰，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，羟赖氨酸，羟脯氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，以及缬氨酸)，以及具有一或多个开放化合价的非天然氨基酸(如磷酸丝氨酸；磷酸苏氨酸；磷酸酪氨酸；羟脯氨酸；γ-羧基谷氨酸；苯甲酰甘氨酸；八氢吲哚-2-羧酸；他汀类；1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羧酸；青霉胺；鸟氨酸；瓜氨酸；α-甲基丙氨酸；对苯甲酰基苯丙氨酸；苯基甘氨酸；炔丙基甘氨酸；甲甘氨酸；以及叔丁基甘氨酸)残基。术语“氨基酸”也包含具有氨基保护基(如乙酰基，酰基，三氟乙酰基，或苄氧羰基)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.02 US 61/202,774;2009.05.12 US 61/177,516;1.式(I)所示的聚(酯酰胺)(PEA)：
其中m约为0.1-0.9；
n约为0.9至0.1；
R3是具有在肽合成过程中不需要保护的取代基的第一氨基酸的残
基；
R4及R6是(C2-C20)亚烃基；以及
R5是具有选自由NH2、COOH以及OH组成的组中的侧基的第二
氨基酸的残基，以及
其中所述侧基可以可选地被保护，以及
其中所述PEA的Mn为1至500kg/mol。
2.根据权利要求1所述的PEA，其中R3选自由以下组成的组：
CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，
(CH2)CH3，H，CH3，以及(CH2)2SCH3；
R5选自由以下组成的组：(CH2)4NH2，CH2OH，CH2COOH，及
(CH2)2COOH。
3.根据权利要求2所述的PEA，其中R5是(CH2)4NH2。
4.根据权利要求2所述的PEA，其中R5是CH2OH。
5.根据权利要求2所述的PEA，其中R5是CH2COOH。
6.根据权利要求2所述的PEA，其中R5是(CH2)2COOH。
7.根据权利要求2所述的PEA，R3是且R5是
(CH2)4NH2。
8.根据权利要求2所述的PEA，其中R3是且R5是
(CH2)4NH2。
9.根据权利要求1所述的PEA，其中所述第二氨基酸的残基的侧基
用保护基修饰。
10.制备权利要求1式(I)所示的PEA的方法，包括：
将氨基酸二酯盐单体与氨基酸N-羧酸酐单体进行反应以获得反应
产物，
将该反应产物与硝基酚二酸单体反应以获得式I所示的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中硝基酚二酸单体是二-(L-α-氨
基酸)-α，ω-亚烃基二酯的二-对甲苯磺酸盐。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述氨基酸N-羧酸酐单体用
保护基进行修饰。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述二酸单体是二-对硝基苯
基癸二酸。
14.根据权利要求10所述的方法，
其中所述硝基酚二酸单体是二-(L-α-氨基酸)-α，ω-亚烃基二酯的二-
对甲苯磺酸盐；
其中所述氨基酸N-羧酸酐单体用保护基进行修饰；以及
其中所述二酸单体是二-对硝基苯基癸二酸。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述PEA第二氨基酸的侧基
被保护。
16.根据权利要求15所述的方法，进一步包含对第二氨基酸的侧基进
行脱保护。
17.含有权利要求1所述PEA的组合物。
18.含有权利要求1所述PEA的水凝胶。
19....

【专利技术属性】
技术研发人员：朱志昌，邓明虓，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：