抗体制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的药物制剂，特别是其中活性成分包含针对人白细胞介素Ｉβ（ＩＬ－１β）的人类抗体，特别是ＡＣＺ８８５抗体的新药物制剂，药物制剂在贮藏和递送时是稳定且无聚集的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体制剂本专利技术涉及新的药物制剂，特别是其中的活性成分包含针对人白细胞介素 I β (IL-Ιβ)的人抗体的新药物制剂，其中所述的人抗体特别是描述于WO 2002/016436的抗体。抗体，与其他蛋白质治疗剂一样都是复杂的分子，并且由于其在哺乳动物特别是人类中的治疗有效剂量，通常不得不在药物制剂中使用大量的抗体。蛋白质治疗剂的液体制剂应当保留了蛋白质治疗剂的完整生物学活性并保护蛋白质治疗剂的官能团在生产和贮存期限免于降解。蛋白质的降解途径可以涉及化学不稳定性或物理不稳定性。有关如何解决蛋白质治疗剂制剂的不稳定性问题的早期建议包括，冷冻干燥药物产品，然后在施用前即刻或施用前的短时间内重构。然而，为了获得具有有效治疗结果的安全制剂，需要可再现的、稳定的且具有生理活性的重构制剂(reconstituted formulation)。方便地，蛋白质治疗剂即抗体的液体药物制剂应当是长期稳定的、含有安全且有效量的药物化合物。对于蛋白质治疗剂的液体制剂，长期意识到的问题是聚集，其中蛋白质分子物理上粘连在一起，例如，导致不透明的不溶性物质或沉淀的形成，其可能显示出不期望的免疫反应。此外，由聚集形成引起的主要问题是在施用期间制剂可能堵塞注射器或泵， 并使得其对患者是不安全的。因此，对于包含蛋白质治疗剂，特别是包含长期稳定的、在高抗体浓度时无聚集的抗体的制剂存在需求。本专利技术通过提供包含抗体、无蛋白质聚集物、稳定且具有足够的低黏度，并因此适用于给哺乳动物特别是人类受试者施用的新制剂满足了上述需求。人白细胞介素-I β或者白介素-I β在本文中具有相同的含义)是介导大范围免疫和炎症应答的有效免疫调节物。IL-I β的不适当或者过量产生与多种疾病和病症，例如败血病、败血性休克或内毒素性休克、过敏症、哮喘、骨流失、局部缺血、中风、类风湿性关节炎和其他炎性疾病的病理学有关。已经建议将针对IL-I β的抗体用于治疗IL-I介导的疾病和病症；参见例如，WO 95/01997及在其介绍部分中的讨论和WO 02/16436，所述文献的内容在此引用作为参考。用于本专利技术制剂的特别优选的针对IL-I β的抗体是如在下文kq. Id. No. 1和 Seq. Id. No. 2中所述的ACZ885抗体，或者是其保留了对抗原的亲和力的功能性片段，例如 F(ab)2、Fab、scFv、VH 结构域、CDR。本专利技术的一个目的是提供贮藏和递送时稳定的抗体制剂。根据本专利技术，稳定的制剂是贮藏时，在其中的抗体基本上保留了其物理和化学稳定性和完整性的制剂。例如，在液体制剂的情况下，冷冻干燥和贮藏或贮藏后产物相关物质和杂质的范围是约2-5%，优选地 2-3%。可以使用生物活性测定法测量抗体制剂的稳定性，并且其中贮藏时的生物活性是初始活性的约80-125%。使用在下文实施例部分中所述的遗传修饰细胞系，在报告基因测定法中测量贮藏时本专利技术制剂中抗体的生物活性。另外的目的是提供适用于皮下施用的稳定的液体抗体制剂。优选地，该液体制剂也适用于冷冻干燥和随后的重构。提供至少将在施用给哺乳动物，特别是人类受试者的时间期间稳定的制剂也是本专利技术的目的。一般而言，优选地是使用小体积的药物制剂用于皮下注射(最大量通常为 1. OmL-1. 2mL)。在包含抗体的制剂，例如高剂量的抗体疗法的情况下，皮下施用需要高浓度抗体制剂(例如，50mg/ml-150mg/ml或者更多)。由于需要高的抗体浓度，所以给包含抗体的制剂提出了与抗体的物理和化学稳定性、聚集物的形成相关的挑战，以及在抗体制剂的生产、贮藏和递送方面的困难。蛋白质制剂增加的黏度具有来自加工的负面影响，例如液体通过药物递送例如以高黏度递送给患者的可处理性，液体制剂不再能轻易地通过针管，这造成了患者的不适；注射持续时间；自动注射器的可利用性。此外，作为易于生产、贮藏和施用的前提，希望得到具有适当的低黏度的相对高浓度的抗体制剂。如本文中所用，术语“黏度”可以是“动力黏度” 或者“绝对黏度”。通常，动力黏度表示为厘斯(centistokesrM)。动力黏度的SI单位是 mm 2/s，其是ldt。绝对黏度表示为单位厘泊(centipoise ;cP)。绝对黏度的SI单位是毫中白 _ 禾少(mPa_s)，胃中 IcP = ImPa-S0因此，本专利技术提供了包含IL-Ιβ抗体的并且稳定的且在高抗体浓度无聚集的，而且具有足够的低黏度的制剂。液体药物抗体制剂应当显示出多种预先定义的特征。由于在生产和贮藏期间，蛋白质倾向于形成可溶性和不可溶性聚集物，因此液体药物产品中最关心的问题之一是稳定性。此外，在溶液中可以发生多种化学反应(脱酰胺化基、氧化、剪切(clipping)、异构化等)，导致降解产物水平和/或生物活性丧失的增加。优选地，液体抗体制剂应当显示出多于18个月的贮存期限。最优选地，液体ACZ885制剂应当显示出多于M个月的贮存期限。 IL-I β抗体的贮存期限和活性定义于实施例部分的生物活性测定法中，其中活性应当保留初始活性的80%至125%之间。抗体制剂，特别是ACZ885抗体制剂在2_8°C应当显示出约36至60个月的贮存期限。优选地，ACZ885液体制剂在2-8°C应当显示出约M至36个月的贮存期限。优选地， ACZ885冷冻干燥制剂在2-8°C应当显示出约优选地多达60个月的贮存期限。决定贮存期限的主要因素通常是副产物和降解产物的形成以及生物活性的丧失。 本专利技术的制剂实现了这些需要的稳定性水平。除足够的物理和化学稳定性之外，制剂还应当具有用于皮下应用的可接受的pH 值和重量摩尔渗透压浓度Q50至500m0sm/kg)。然而，文献中报道，具有高重量摩尔渗透压浓度(多达llOOmOsm/kg)的制备物可以皮下地施用，而且在注射后不会具有显著增加的疼痛感或灼烧持续时间。也已知，高浓度的抗体会增加制剂的黏度以及聚集。根据本专利技术的合适的药物制剂具有约小于16mPas，优选地3-16mPas和优选的3-lOmPas的黏度。根据本专利技术，现在已经令人惊奇的发现，特别稳定的抗体制剂是可以获得的，所述抗体制剂在保留长期贮藏期间的抗体活性，在高抗体浓度下避免聚集并具有合适的黏度方面具有有利特性。本专利技术在其最广泛的方面提供了包含作为活性成分的抗体和缓冲系统、 稳定剂以及表面活性剂的药物制剂(本专利技术的制剂)。本专利技术的制剂是液体的，但是也适合于冷冻干燥并随后重构成具有低的、相同的或更高的抗体浓度的液体制剂。重构制剂是制备自冷冻干燥物的制剂，以使制剂的抗体分散在重构的制剂中。本专利技术涉及包含针对IL-I β的抗体作为活性成分和缓冲系统的新制剂，其中pH 值是5. 5至7. 5，优选地5. 5至7，优选的6. 2至6. 8。更具体地，本专利技术涉及包含ACZ885抗体作为活性成分和缓冲系统的新药物制剂，其中PH值是5. 5至7. 5，优选地5. 5至7，优选的 6. 2 至 6. 8。我们现在已经发现，可以使用缓冲系统制备稳定的制剂，使得制剂具有5. 5至 7. 5，优选地5. 5至7，优选的6. 2至6. 8的pH。在具体的方面，pH是在如上列举的那些pH 值范围内的任一 PH 值；例如 6. 2,6. 3,6. 4,6. 5,6. 6,6. 7,6. 8。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包含针对ＩＬ－１β的抗体的药物制剂，所述药物制剂包含根据序列ＩＤＮｏ．１和２的序列，以及缓冲系统，所述制剂具有５．５至７．５的ｐＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·莫姆，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH