公开了抑制蛋白激酶（诸如Ａｕｒｏｒａ－激酶和ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ家族的激酶）的、由于低ＣＹＰ３Ａ４抑制而具有提高的安全分布的化合物，含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-c]吡啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及抑制蛋白激酶(诸如Aurora-激酶和VEGFR和PDGFR家族的激酶)且由于低CYP3A4抑制而具有提高的安全分布(profile)的化合物、含所述化合物的组合物、以及使用所述化合物治疗疾病的方法。序列表本专利技术含有序列表，其已经由EFS-Web提交且在此整体引入作为参考。于2010年3月 5日生成的所述ASCII拷贝命名为9714W001. txt，且大小为943字节。
技术介绍
有丝分裂是通过微管纺锤体将复制的基因组的完整拷贝分离进2个子细胞中的过程。已经发现，Aurora-激酶(基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂)在人肿瘤中超表达。因此，在治疗领域中对抑制Aurora-激酶的化合物、包含所述抑制剂的组合物、和治疗 Aurora-激酶在其过程中不受调节(unregulated)或超表达的疾病的方法有现存的需要。蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞发信号的主要生物化学机制之一。该反应由蛋白激酶催化，所述蛋白激酶将ATP的g-磷酸基团转移至靶蛋白上的羟基。518种这样的酶存在于人基因组中，其中约90种选择性地催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞质酪氨酸激酶存在于细胞内，而受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外和细胞内两种结构域，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导对环境信号的细胞应答，并促进广范围的细胞过程，包括增殖、 迁移和存活。RTK发信号途径正常受到高度调节，然而已经表明，它们的过度活化 (over-activation)促进癌细胞的生长、存活和转移。调节异常的RTK发信号通过基因超表达或突变而发生，且已经与各种人癌症的进展相关联。VEGF受体(VEGFI )家族由3种RTKs组成KDR (含激酶插入域受体；VEGFR2)、 FLTl (Fms-样酪氨酸激酶；VEGFRl)和FUT4 (VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子 (VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能，所述血管内皮生长因子是以不同亲和力结合VEGF受体的同二聚体糖蛋白家族。KDR是VEGF-A (以后称作VEGF)的促有丝分裂、生血管和透性增强作用的重要介质。许多不同的细胞类型能生产VEGF，然而通过KDR的内皮细胞-选择性的表达，它的生物活性主要限于脉管系统。不令人惊奇地，VEGF/KDR轴是血管发生(从现有血管形成新血管的方式)的主要介质。FLTl结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。除了内皮细胞以外，FLTl在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞的表面上表达。FLTl发信号的活化导致骨髓-衍生的内皮祖细胞的动员，它们被募集到肿瘤，在这里促进新血管形成。FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的发信号，后二者介导肿瘤-相关的淋巴管的形成(淋巴管生成(lymphangiogenesis))。淋巴管是癌细胞在转移过程中从实体瘤散播的途径之PDGF 受体(PDGFR)家族由 5 种 RTK 组成PDGFR_a 和 _b、CSF1R、KIT 和 FLT3。血小板-衍生生长因子(PDGF)受体的a和b同工型作为同二聚体或a/b异二聚体出现，且最常见于成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上。通过周细胞(结合并稳定未成熟的血管的内皮周细胞(peri-endothelial cell))的增殖和迁移，PDGFR-b有助于肿瘤血管发生。在神经胶质瘤中，自分泌PDGFR刺激(由PDGF和PDGF受体的共表达引起)介导肿瘤细胞增殖和存活。CSF-IR由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同源物编码，且是巨噬细胞发育的重要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分，且已经被表明以有益于肿瘤生长和转移的方式修饰胞外基质。KIT由造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞和肠中的起博细胞(Cajal间质细胞)表达。它通过2个一般机制有助于肿瘤进展即通过它的配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激，和通过导致独立于配体的激酶活性的突变。FLT3正常在造血干细胞上表达，在这里它与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中超表达以外，FLT3经常在血液恶性肿瘤中突变，大约1/3的急性髓细胞样白血病(AML)患者携带活化突变。因此，希望鉴别有效的小化合物，其通过调控酪氨酸激酶的活性特异性地抑制信号转导和细胞增殖，以调节和控制异常的或不适当的细胞增殖、分化或代谢。具体地，有益的是，鉴别特异性地抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物，所述酪氨酸激酶是生血管过程、或血管透性过高形成(导致水肿、腹水、渗出液、渗出物和大分子外渗物和基质沉积)以及有关的病症所必需的。通过排泄，或通过代谢成一种或多种代谢物，施用的药物从体内消除。在药物代谢中特别重要的一类代谢酶是细胞色素P450 (也称作CYP或P450)家族的酶。这是一个同工酶大家族，它已经被分成超过15个亚家族。CYP3A亚家族(它包括CYP3A4、3A5、3A7 和3A43)负责代谢约60%的已知的治疗性药物。具体地，CYP3A4是在肝和肠中最丰富的 CYP同工酶，且与超过50%的临床上使用的药物的代谢有关(Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304)。像所有其它CYP酶一样，CYP3A4对可逆的和假不可逆的或不可逆的(基于机制的)抑制是易感的(Time-dependent CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007，3，51-66)。它们的低底物特异性使得CYP酶对多种结构上不同的药物的抑制易感。作为CYP抑制的结果，在单个个体中可以随着共同施用的试剂而发生突然变化， 从而导致药物或代谢物的血液和组织浓度的相当大升高或降低。这类变化可以以深刻的方式改变药物的安全和功效分布，尤其是具有狭窄治疗窗的药物。正如在FDA的工业指南中所略述的，所有新的药物候选物都需要CYP抑制潜力的详细评价(Guidance for Industry. Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Develeopment Process: Studies in Vitro. US FDA，1997 年 4 月)。该药物-药物相互作用的问题在肿瘤学治疗中是非常重要的，这是因为一般用多种药物治疗患者。因而，降低这种相互作用的风险，是新颖的癌症治疗剂的开发中的一个重要的考虑因素。4尽管在W02005/010009中公开的噻吩并吡啶化合物表现出对Aurora和PDGFR/ VEGFR激酶的有效抑制，但它们也可能是CYP3A4的抑制剂。本专利技术涉及新颖的式I的噻吩并吡啶，其维持对Aurora激酶和包括PDGFR和VEGFR在内的激酶家族的有效抑制，且还表现出CYP3A4抑制的至少1/10-1/30的减小。因为本专利技术的化合物具有显著减小的CYP3A4 抑制，所以预期它们表现出低药物-药物相互作用倾向。除了 CYP抑制的减小以外，本专利技术的化合物已经在用于评估化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有式Ｉ的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Ｒ１是羟烷基；Ｒ２ 选自：烷氧基、烷基、卤和卤烷氧基；和Ｒ３是氢或烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MR麦克利德斯，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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