PSMA‑结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术描述了具有放射性同位素取代的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其化学前体。化合物包括含有吡啶的化合物、具有苯肼结构的化合物和酰化的赖氨酸化合物。所述化合物使得用于单光子发射计算断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)的放射性核素容易引入，用于例如对前列腺癌细胞和血管发生进行成像。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PSMA-结合剂及其用途对相关申请的交叉参考本申请要求于2008年8月1日提交的美国临时申请61/085,462以及于2008年11月6日提交的61/111,791的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。本专利技术使用美国政府支持在NIH基金NIHU2492871、NIHR21CA114111、NIHCA111982和DODPC050825下完成。政府具有对本专利技术的一些权利。
本专利技术大体上涉及放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物、所述放射性同位素标记的PSMA结合化合物的化学前体以及使用放射性同位素标记的化合物成像的方法。
技术介绍
前列腺癌(PCa)是导致男性癌症相关性死亡的第二致命原因(1)。诊断时，仅有一半的PCa肿瘤具有临床局灶性(clinicallylocalized)，其中一半表现为包膜外扩散(extracapsularspread)。所述扩散的定位以及PCa的全身负荷量的确定对治疗具有重要指导性，尤其是新的组合以及局灶疗法变为可用的时。同样临床上需要可提供肿瘤生物学读数(readout)的靶标药物，其具有预测哪种肿瘤将潜伏且哪种将发展为侵略性、转移性疾病的能力。目前用于定位癌症(包括PCa)的临床标准由解剖技术诸如计算机断层摄影术(CT)和磁共振(MR)成像转变为更具生理学相关的方法，其使用分子成像诸如MR波谱分析、单光子发射计算断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)(2)。所述使用分子成像的较新的方法可提供对于理解肿瘤生理学、实现更精确的预后以及治疗监测必要的生物学读数。如果使用机制特异性药物时，分子成像可提供一种途径，其不仅可检测体内肿瘤，而且可提供关于损伤的生物学信息。例如，[18F]FDHT可用于研究肿瘤的雄激素受体状态(3)。与许多其它肿瘤不同的是，PCa对于使用现有的分子成像示踪剂进行检测是特别困难的。对此有几种原因，包括相比于其它恶性肿瘤PCa具有相对缓慢的生长和代谢速率以及器官的小尺寸且接近膀胱，在其中大多数放射性药物最终被排泄。由于PCa的相对低的代谢，已经证实具有[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG-PET)的PET对于该疾病的诊断性影像学无效。其它对于PCa成像的有前景的、实验性放射性药物正在出现，包括胆碱系列药物(4)(5)(6)、放射标记的乙酸盐(7)、抗-1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-羧酸(抗[18F]F-FACBC)(8)(9)、1-(2-脱氧-2-[18F]氟-L-阿糖基呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶([18F]FMAU)(10)和[18F]氟二氢睾酮([18F]FDHT)(3)。其各自具有其益处和害处，其中在所有PCa表型中没有单一药物是理想的(即易于合成、极少代谢且具有肿瘤特异性摄取)。在大多数实体瘤新血管系统(11)以及前列腺癌上过表达的前列腺特异性膜抗原(PSMA)正在变为针对癌症成像和治疗的有吸引力的靶标(12)(13)。基于PSMA的药物可在该标记物的存在下报告，其正在越来越多地被认为是在PCa中的一种重要预后决定子(14)。其也为针对各种新PCa治疗的靶标(15)。ProstaScintTM为一种抗PSMA的111In-标记的单克隆抗体，其在临床上针对PCa成像是可用的。ProstaScintTM和该抗体的放射标记的变化形式具有长的循环时间和与非靶标组织对比的弱靶向性，限制了这些药物的效用(16)(17)(18)。
技术实现思路
本专利技术满足了针对用于前列腺癌和血管发生成像的新的组织特异性化合物的长期存在且未满足的需要。特别地，本专利技术提供了与现有技术在修饰方面不同的成像剂，所述成像剂在之前未知晓或者未被建议。此外，本专利技术提供了在靶标组织和非靶标组织之间提供更好对比的成像剂。本专利技术涉及具有如下显示的结构(I)的化合物。其中Z为四唑基或者CO2Q；每个Q独立选自氢或者保护基团。在式I的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4、5或者6；R为具有下述结构的吡啶环其中X为氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯、溴、溴的放射性同位素、砹的放射性同位素、NO2、NH2、N+(R2)3、Sn(R2)3、Si(R2)3、Hg(R2)、B(OH)2、-NHNH2、-NHN＝CHR3、-NHNH-CH2R3；n为1、2、3、4或者5；Y为O、S、N(R′)、C(O)、NR′C(O)、C(O)N(R′)、OC(O)、C(O)O、NR′C(O)NR′、NR′C(S)NR′、NR′S(O)2、S(CH2)p、NR′(CH2)p、O(CH2)p、OC(O)CHR8NHC(O)、NHC(O)CHR8NHC(O)或者共价键；其中p为1、2或者3，R′为H或者C1-C6烷基，且R8为烷基、芳基或者杂芳基，所述基团各自可被取代；R2为C1-C6烷基；且R3为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、溴、溴的放射性同位素、砹的放射性同位素、NO2、NH2、N+(R2)3、Sn(R2)3、Si(R2)3、Hg(R2)或者B(OH)2取代。在式I的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4、5或者6；Y为O、S、N(R′)、C(O)、NR′C(O)、C(O)N(R′)、OC(O)、C(O)O、NR′C(O)NR′、NR′C(S)NR′、NR′S(O)2、S(CH2)p、NR′(CH2)p、O(CH2)p、OC(O)CHR8NHC(O)、NHC(O)CHR8NHC(O)或者共价键；其中p为1、2或者3，R′为H或者C1-C6烷基，且R8为烷基、芳基或者杂芳基，所述基团各自可被取代；R为其中X′选自NHNH2、-NHN＝CHR3和-NHNH-CH2R3；其中R3为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯、溴、溴的放射性同位素或者砹的放射性同位素、NO2、NH2、N+(R2)3、Sn(R2)3、Si(R2)3、Hg(R2)或者B(OH)2取代；且n为1、2、3、4或者5。在式I的其它实施方案中，m为4，Y为NR′，且R为其中G为O、NR′或者共价键；R′为H或者C1-C6烷基；p为1、2、3或者4，且R7选自NH2、N＝CHR3、NH-CH2R3，其中R3为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯、溴、溴的放射性同位素、砹的放射性同位素、NO2、NH2、N+(R2)3、Sn(R2)3、Si(R2)3、Hg(R2)或者B(OH)2取代。本专利技术的一些化合物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)相互作用。因此，当化合物包含放射性同位素时，它们可适于用作成像剂、诊断用药、和/或者治疗剂。在许多情况下，在化合物中使用的放射性同位素为短寿命的。因此，放射性同位素标记的化合物在使用前立即或者即刻制备，或者仅为用于给药的充足量。由于此原因，本专利技术也包括放射性同位素标记的化合物的前体，其可用化学方法转化为本专利技术的放射性同位素标记的化合物。附图说明图1显示在水分子的存在下在PSMA的活性位点(PDBID：3D7H)上3、6和8的最佳位置与结晶配体的叠加，即3与PSMA共结晶。暗球(锌离子)，亮球(氯根离子)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有下述结构的化合物其中Ｚ为四唑基或者ＣＯ２Ｑ；每个Ｑ独立选自氢或者保护基团；且其中（Ａ）ｍ为０、１、２、３、４、５或者６；Ｒ为选自下述的吡啶环：其中Ｘ为氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯、溴、溴的放射性同位素、砹的放射性同位素、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ＋（Ｒ２）３、Ｓｎ（Ｒ２）３、Ｓｉ（Ｒ２）３、Ｈｇ（Ｒ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨＮ＝ＣＨＲ３、－ＮＨＮＨ－ＣＨ２Ｒ３；ｎ为１、２、３、４或者５；Ｙ为Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ′）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、溴、溴的放射性同位素或者砹的放射性同位素、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ＋（Ｒ２）３、Ｓｎ（Ｒ２）３、Ｓｉ（Ｒ２）３、Ｈｇ（Ｒ２）、Ｂ（ＯＨ）２取代；且Ｒ２为Ｃ１－Ｃ６烷基。且Ｒ为其中Ｇ为Ｏ、ＮＲ′或者共价键；Ｒ′为Ｈ或者Ｃ１－Ｃ６烷基；ｐ为１、２、３或者４，且Ｒ７选自ＮＨ２、Ｎ＝ＣＨＲ３、ＮＨ－ＣＨ２Ｒ３，其中Ｒ３为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯素、碘的放射性同位素、溴、溴的放射性同位素或者砹的放射性同位素、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ＋（Ｒ２）３、Ｓｎ（Ｒ２）３、Ｓｉ（Ｒ２）３、Ｈｇ（Ｒ２）或者Ｂ（ＯＨ）２取代；Ｒ２为Ｃ１－Ｃ６烷基；ｎ为１、２、３、４或者５；或者（Ｃ）ｍ为４，Ｙ为ＮＲ′，Ｃ１－Ｃ６烷基，且Ｒ８为氢、烷基、芳基或者杂芳基，所述烷基、芳基或者杂芳基各自可被取代；Ｒ为其中Ｘ′选自ＮＨＮＨ２、－ＮＨＮ＝ＣＨＲ３和－ＮＨＮＨ－ＣＨ２Ｒ３；其中Ｒ３为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、ＮＲ′Ｃ（Ｓ）ＮＲ′、ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（ＣＨ２）ｐ、ＮＲ′（ＣＨ２）ｐ、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ８ＮＨＣ（Ｏ）或者共价键；其中ｐ为１、２或者３，Ｒ′为Ｈ或者者砹的放射性同位素、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ＋（Ｒ２）３、Ｓｎ（Ｒ２）３、Ｓｉ（Ｒ２）３、Ｈｇ（Ｒ２）或者Ｂ（ＯＨ）２取代；或者（Ｂ）ｍ为０、１、２、３、４、５或者６；Ｙ为Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ′）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）、ＯＣ（Ｏ或者３，Ｒ′为Ｈ或者Ｃ１－Ｃ６烷基，且Ｒ８为氢、烷基、芳基或者杂芳基，所述基团各自可被取代；Ｒ２为Ｃ１－Ｃ６烷基；且Ｒ３为烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基，所述基团各自被氟、碘、氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、氯、溴、溴的放射性同位素或Ｎ（Ｒ′）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、ＮＲ′Ｃ（Ｓ）ＮＲ′、ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（ＣＨ２）ｐ、ＮＲ′（ＣＨ２）ｐ、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ８ＮＨＣ（Ｏ）或者共价键；其中ｐ为１、２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/085,4622008年8月1日1.具有下述结构的化合物或其可药用盐其中Z为四唑基或者CO2Q；每个Q独立选自氢或者保护基团；且其中(A)m为0、1、2、3、4、5或者6；R为选自下述的吡啶环：其中X为氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、溴的放射性同位素、砹的放射性同位素；n为1、2、3或4；Y为O、S、N(R′)、C(O)、NR′C(O)、C(O)N(R′)或S(CH2)p；其中p为1、2或者3，R′为H或者C1-C6烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中Z为CO2Q。3.根据权利要求1或者2的化合物，其中Q为氢。4.根据权利要求1的化合物，其中m为1、2、3或者4。5.根据权利要求1的化合物，其具有下述结构其中m不为0。6.根据权利要求5的化合物，其中Z为CO2Q，Q为氢，且m为4。7.根据权利要求1的化合物，其具有下述结构其中m不为0。8.根据权利要求7的化合物，其中Z为CO2Q，Q为氢，且m为1、2或者3。9.根据权利要求1的化合物，其中n为1。10.根据权利要求1的化合物，其中X为氟的放射性同位素或者碘的放射性同位素。11.根据权利要求1的化合物，其中氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、溴的放射性同位素或者砹的放射性同位素选自18F、123I、124I、125I、126I、131I、75Br、76Br、77Br、80Br、80mBr、82Br、83Br和211At。12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自13.权利要求1的化合物在制备用于对一种或者多种细胞、器官或者组织成像的药物中的用途。14.根据权利要求13的用途，其中所述一种或者多种器官或者组织包括前列腺组织、肾组织、脑组织、血管组织或者肿瘤组织。15.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。16.一种试剂盒，其包含根据权利要求1的化合物。17.一种药物组合物，其包含下式的化合物：或其可药用盐；和药用载体。18.权利要求17的药物组合物，其中所述可药用盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或季铵盐。19.一种试剂盒，其包含包装的权利要求17的药物组合物。20.权利要求17的药物组合物在制备用于对一种或者多种细胞、器官或者组织成像的药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·G·波姆珀，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US