制备［１Ｓ－［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］－３－［７－［２－（３，４－二氟苯基）－环丙氨基］－５－（丙硫基）－３Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｄ］嘧啶－３－基］－５－（２－羟乙氧基）环戊烷－１，２－二醇的方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及制备［１Ｓ－［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］－３－［７－［２－（３，４－二氟苯基）－环丙氨基］－５－（丙硫基）－３Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｄ］嘧啶－３－基］－５－（２－羟乙氧基）环戊烷－１，２－二醇的方法及用于所述方法中的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2α,3β(1S^*，2R^*),5β]]-3--5-(丙硫基 ...的制作方法
本专利技术针对制备 ] _3_ -5-(丙硫基)-3Η-1，2，3-三唑并嘧啶_3_基]-5-(2-羟乙氧基) 环戊烷-1，2-二醇的方法及用于所述方法中的中间体。
技术介绍
业已发现腺苷5’- 二磷酸盐(ADP)是血栓形成的关键调节剂。ADP诱导的血小板 凝集由位于该血小板膜上的P2Y12受体亚型介导。这种P2Y12受体(也称为P2T、P2Yadp或 P2Tac)是主要与介导血小板活化/凝集有关的G-蛋白偶联受体。W099/05143总地公开了具有P2T (也称为？2￥12、？2￥_或P2TAe)拮抗剂活性的一系 列的三唑并嘧啶化合物。最近，已对一类新的直接(非前药)P2t受体拮抗剂进行 描述，所述拮抗剂相对其它抗血栓剂提供了显著的改进。国际专利申请W000/34283公开了 新型的“直接”P2t受体拮抗剂，包括式(I)化合物。W001/92262公开了所述式(I)化合物 的晶体和无定形形式。W001/92263 公开了制备 ]-3_-5-(丙硫基)-3Η-1，2，3-三唑并嘧啶_3_基]-5-(2-羟乙氧 基)环戊烷-1，2-二醇(或者称为(lS，2S，3R，5S)-3-氨基}-5-(丙基硫烷基)_3!1-三唑并嘧啶_3-基]-5-(2_羟乙 氧基)-1，2_环戊二醇)的方法。本专利技术提供了制备式(I)化合物的改进方法。具体而言，与现有方法相比，本专利技术 的方法提供了式(I)化合物的改进产率及改进的工艺效率和更高纯度的式(III)化合物。 不经过重结晶而获得高质量的式(I)化合物。专利技术概述本专利技术提供一种制备式(I)化合物的方法权利要求1.制备式(I)化合物的方法2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在乙醇或水与乙醇的混合物中进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物与草酸反应。4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)中将乙酸异丙酯加入反应混合物中。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物与二苯甲酰基-L-酒石酸反应。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(b)中过量投入所述式(VI)化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中所用的叔胺为三乙胺。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的氧浓度低于1.0%体积。9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(b)中的氧浓度低于0.5%体积。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(b)中所用的溶剂为乙醇、异丙醇或乙二醇。11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(b)中所用的溶剂为乙二醇。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中步骤(c)在20°C-30°C下进行。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中步骤(c)的产物不经过分离而用于以获得式(V)化合物下一反应步骤。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(d)中以保持反应温度等于或 低于30°C的速度将式(VII)化合物加入反应混合物中。15.制备式(II)化合物的草酸盐或二苯甲酰基-L-酒石酸盐的方法16.制备式(III)化合物的方法，其中使式(II)化合物的草酸盐或二苯甲酰基-L-酒 石酸盐17.制备式(IV)化合物的方法，其中式(III)化合物18.制备式(V)化合物的方法，其中式(IV)化合物19.选自所述式(II)化合物的草酸盐或二苯甲酰基-L-酒石酸盐的化合物全文摘要本专利技术涉及，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3--5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇的方法及用于所述方法中的中间体。文档编号C07D405/12GK102149716SQ200980135932 公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月9日专利技术者A·维斯, H·赫尔斯特伦, M·H·博林, M·雷克纳格尔, P·W·约翰松, R·奥夫登布拉滕, U·G·拉松 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备式（Ｉ）化合物的方法包括：（ａ）使式（ＩＩ）化合物与草酸或二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸反应以形成所述式（ＩＩ）化合物的草酸盐或二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸盐；和（ｂ）使所述式（ＩＩ）化合物的盐与式（ＶＩ）化合物在叔胺存在下、在８０°－１１５℃、在氧浓度低于２．０％体积下反应以获得式（ＩＩＩ）化合物并分离晶体形式的式（ＩＩＩ）化合物；和（ｃ）使该式（ＩＩＩ）化合物与乙酸和亚硝酸钠在０℃－４０℃反应以获得式（ＩＶ）化合物和（ｄ）使该式（ＩＶ）化合物与式（ＶＩＩ）化合物在等于或低于４０℃的温度下反应以获得式（Ｖ）化合物和（ｅ）在两相系统中采用在甲醇中的盐酸水溶液使该式（Ｖ）化合物脱保护以获得所述（Ｉ）式化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·奥夫登布拉滕，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE