【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物、包含该化合物的药物组合物、制造该化合物的方法及 该化合物于治疗上的用途。更具体地，其涉及可用于治疗与预防过度增生疾病的某些取代 的吡咯并[2，3-b]吡啶类。
技术介绍
蛋白质激酶是会使其它蛋白质磷酸化的激酶。这些蛋白质的磷酸化作用通常在蛋 白质上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸发生作用，而一些激酶对 全部三种发生作用。经由这些功能性改变，激酶可调节许多细胞途径。蛋白质激酶抑制剂 是抑制这些蛋白质激酶且因此可用以影响细胞途径的化合物。检查点激酶1( CHKl “)为丝氨酸/苏氨酸激酶。CHKl调节细胞周期进程，且 为细胞内的DNA-损伤响应中的主要因子。CHKl抑制剂已被证实会使肿瘤细胞对多种基 因毒性剂敏化，例如化学疗法与放射(Tse，Archie N.等人，“Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics (在癌症疗法上以检查点激酶1作为靶标)· 〃 Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960) 已发现许多肿瘤缺乏G1 DNA损伤检查点途径，因而 造成依赖3与&检查点以修复DNA损伤并存活(Janetka，James W.等人，“hhibitors of checkpoint kinases :From discovery to the clinic ( ^ ^^ :hKRM 至临床)〃 DrugDiscovery & Development，第 10 卷，第 4 期 Q007) 473-4...
【技术保护点】
选自式Ⅰ的化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ选自直连键或ＣＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；Ｒ↑［１］选自氢、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、４至６元杂环、苯基及５或６元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）及ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］；Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、饱和或部分不饱和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、饱和或部分不饱和４至６元杂环、５或６元杂芳基、８至１０元二环芳基、８至１０元二环杂环及８至１０元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：ＯＨ、ＣＮ、卤素、氧代（除了不在苯基、芳基或杂芳基上）、ＣＦ↓［３］、环丙基、环丙基甲基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｉ］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/052,9262008年5月13日1.选自式I的化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐2.如权利要求1所述的化合物，其中 A选自直连键或CRaRb ；R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S (C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或 6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选 地取代卤素、CN、CF3> C1-C3烷基、-0 (C1-C3烷基)及NRcRd ；R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂 环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所 述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代0H、 CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、CrC6烷基、-(KC1-C6烷基)、_S (C1-C6 烷基)及NR6Rf ；R3与R4独立地选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或 R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R5选自氢与CH3，或A为CRaRb, Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R6a选自氢、F、OH及CH3 ； R7为氢，或A为CRaRb,且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环； RaS氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环； Rb为氢或不存在；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或 Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环； Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；且 P 为 0、1、2 或 3。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为0。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为1。5.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为2。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为3。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6 烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、 芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代滷素、CN、CF3、C「C3烷基、-(KC1-C3 烷基)及NRcRd08.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6 烷基，其中所述烷基用一个或多个F基团任选地取代。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1选自Br、Cl、F、环丙基及CF3。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、异丙基、 丙-1-烯-2-基、-0Ql2CH3、-0ai2CH20CH3、-SCH3、-Sai2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及 6-甲基吡啶-3-基。11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不 饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环 芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳 基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代0H、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳 基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-0 (C1-C6烷基)、-S (C1-C6烷基)及NReRf。12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷 基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中 烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷 基、-0 (C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、 环丙基甲基、-CH(Ol2CH3) 2、-CH20CH3、-CH(CH3) OCH3> -CH2CH2OCH3^ -C (环丙基)CF3、环丙基、 环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯 基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋 喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、 吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁 唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡 啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶_3_基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪_2_基及喹喔 啉-2-基。14.如权利要求1或10所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 叔丁基、异 丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3) 2、-CH2OH, _CH20CH3、-CH2OCH2CH3^ -CH (CH3)-OCH3> -CH2CH2OCH3^ -CH (CH3) OH、-C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3) 2F, -CH (CH3) CH2CH3、-CH2OCH (CH3) 2、-CH (CH3) OCH (CH3) 2、-CH2SO2CH3、-CH (CH3)苯基、-CH2 (苯 基)、-0CH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基) 环丙基、2，2_二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2，2_二甲基环丙基、苯基、3-甲基 苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三 氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋 喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧 代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、5-氧代吡咯烷-2-基、吡唑-4-基、 1-甲基-IH-吡唑-3-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁 唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲 基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基 吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-...
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