【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节血管发生和周细胞包裹的基于ALK1拮抗剂的方法和组合物相关申请根据美国35USC § 119法案，本申请要求2008年5月2日提交的美国临时申请 61/050, 168以及2009年1月12日提交的临时申请61/144，131之申请日的权益，两者内容 均通过引用并入本文中。
技术介绍
血管发生是形成新血管的过程，其对于许多正常和异常的生理状态来说是很关键 的。在正常的生理状况下，人和动物在特定的和局限的情况下经历血管发生。例如，通常在 创伤愈合、胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管发生。许多疾病中存在不期望的或调节不当的血管发生，其中异常的内皮生长可导致或 参与病理过程。例如，血管发生参与许多肿瘤的生长。失调的血管发生涉及到病理过程中， 例如类风湿性关节炎、视网膜病、血管瘤和银屑病。已将存在失控之血管发生的各种病理疾 病状态归类为血管发生相关疾病。认为受控和失控的血管发生均以类似方式的进行。毛细血管主要由内皮细胞和周 细胞(pericyte)组成，其周围是基膜(basement membrane)。血管发生开始于由内皮细胞 和白细胞释放的酶对基膜的...
【技术保护点】
包含ＡＬＫ１－Ｆｃ融合蛋白的药物制剂，所述融合蛋白包含：具有与ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１之２２－１１８位氨基酸所示序列有至少９７％同一性的氨基酸序列的多肽，该多肽与免疫球蛋白的Ｆｃ部分融合，其中所述ＡＬＫ１－Ｆｃ融合蛋白以小于１×１０↑［－７］Ｍ的Ｋ↓［Ｄ］结合ＧＤＦ５、ＧＤＦ７和ＢＭＰ９，以大于１×１０↑［－６］的Ｋ↓［Ｄ］结合ＴＧＦβ－１，并且其中所述ＡＬＫ１－Ｆｃ融合蛋白的至少９０％以二聚体形式存在。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/050,1682008年5月2日1.包含ALKl-Fc融合蛋白的药物制剂，所述融合蛋白包含具有与SEQID N0:1之 22-118位氨基酸所示序列有至少97%同一性的氨基酸序列的多肽，该多肽与免疫球蛋白 的Fc部分融合，其中所述ALKl-Fc融合蛋白以小于1 X IO^7M的Kd结合⑶F5、⑶F7和BMP9， 以大于1 X 10_6的Kd结合TGF β -1，并且其中所述ALKl-Fc融合蛋白的至少90%以二聚体 形式存在。2.权利要求1的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白的Fc部分是人IgGl的Fc部分。3.权利要求1的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白包含SEQIDNO :3的氨基酸序列。4.权利要求1的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白通过在哺乳动物细胞系中表达 SEQ ID NO 4的核酸来产生。5.权利要求4的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细 胞系中表达SEQ ID NO 4的核酸来产生。6.权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂为适于施用于眼部的药物制剂。7.权利要求1-6中任一项的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白的至少95%以二聚 体形式存在。8.权利要求1-6中任一项的药物制剂，其中所述ALKl-Fc融合蛋白的至少99%以二聚 体形式存在。9.在有此需要的哺乳动物中抑制血管发生的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有 效量的权利要求1之药物制剂。10.在有此需要的哺乳动物中治疗肿瘤的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效 量的权利要求1之药物制剂。11.在有此需要的哺乳动物中治疗血管发生相关眼部疾病的方法，该方法包括向所述 哺乳动物施用有效量的权利要求1之药物制剂。12.在有此需要的哺乳动物中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向所述哺乳动 物施用有效量的权利要求1之药物制剂。13.权利要求9-12中任一项的方法，其中所述方法还包括施用抑制血管发生的另一种 药剂。14.在有此需要的哺乳动物中促进血管化组织中周细胞包裹提高的方法，该方法包括 向所述哺乳动物施用有效量的ALK1ECD蛋白。15.权利要求14的方法，其中所述ALKlE⑶蛋白是ALKl-Fc融合蛋白。16.权利要求15的方法，其中所述ALKl-Fc融合蛋白包含具有与SEQID Ν0:1之 22-118位氨基酸所示序列有至少90%同一性的氨基酸序列的多肽，该多肽与免疫球蛋白 的Fc部分融合，其中所述ALKl-Fc融合蛋白以大于1 X 10_6的Kd结合TGF β -1。17.权利要求14的方法，其中所述ALKlE⑶蛋白结合选自⑶F5、⑶F6、⑶F7、ΒΜΡ9和 BMPlO的一种或多种ALKl配体。18.权利要求14的方法，其中所述ALKlE⑶多肽包含与对应于SEQID NO :1之34-95 位氨基酸的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列。19.权利要求14的方法，其中所述ALKlE⑶包含由在严格杂交条件下与SEQID NO 2之100-285位核苷酸或者SEQ ID NO 2之100-285位核苷酸的编码相同氨基酸序列的变体 杂交的核酸所编码的氨基酸序列。20.权利要求15的方法，其中所述ALKl-Fc融合蛋白具有SEQID NO 3的序列。21.权利要求15的方法，其中所述ALKHc融合蛋白在药物制剂中施用，其中所述 ALKl-Fc融合蛋白的至少90%为二聚体形式。22.权利要求14的方法，其中所述ALKlE⑶融合蛋白经静脉内递送或局部递送至眼。23.权利要求14的方法，其中所述方法还包括施用抑制血管发生的另一种药剂。24.权利要求14的方法，其中所述血管化组织选自肿瘤、骨、关节和哺乳动物的眼。25.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物患有糖尿病性视网膜病或者特征在于视网 膜血管中周细胞包裹缺失的其它视网膜疾病。26.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物患有选自黑素瘤、肺肿瘤、多发性骨髓瘤和 乳腺癌的肿瘤。27.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物患有胰腺肿瘤。28.权利要求27的方法，其中所述哺乳动物患有胰腺内分泌组织肿瘤。29.在有此需要的哺乳动物中促进血管化组织中周细胞包裹提高的方法，该方法包括 向所述哺乳动物施用有效量的与ALKl多肽结合并抑制选自⑶F5、⑶F6、⑶F7、BMP9和BMPlO 之至少一种ALKl配体结合的抗体，所述ALKl多肽由SEQ ID NO 1的22-118位氨基酸组 成。30.权利要求四的方法，其中所述抗体以小于5X10、的Kd结合所述ALKl多肽。31.权利要求四的方法，其中所述抗体以小于1X IO-10...
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