伊立替康的敏感性判断方法及其利用技术

提供能够判断各患者治疗反应性的对伊立替康、ＳＮ－３８和／或其盐的敏感性判断方法和利用其的新的癌症治疗手段。伊立替康、ＳＮ－３８和／或其盐敏感性的判断方法，其特征在于，测定检验体中的ＡＭＤ１基因、ＣＴＳＣ基因、ＥＩＦ１ＡＸ基因、Ｃ１２ｏｒｆ３０基因、ＤＤＸ５４基因、ＰＴＰＮ２基因和ＴＢＸ３基因的表达量，由式（１）～（３）算出最佳肿瘤缩小效果（％）、总体生存期（日）或无进展生存期（日）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于判断癌对伊立替康、SN-38和/或其盐是否具有治疗反应性而使用的敏感性判断方法及其利用。
技术介绍
在抗癌剂中有烷基化剂、钼制剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生物质、抗癌性植物生物碱等种类。而在这些抗癌剂中，根据癌症的种类有显示效果的情况和不显示效果的情况。还已知即使是被确认有效种类的癌症，随着各个患者也有显示效果的情况和不显示效果的情况。将抗癌剂是否对于这样的各个患者的癌症显示效果称为抗癌剂敏感性。盐酸伊立替康(CPT-Il)是在日本开发的具有拓扑异构酶I (topoisomerase I)抑制作用机理的抗癌剂。在日本，CPT-11作为在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌中有效的药剂，在1994年1月获得批准，并且在1995年7月认可对于胃癌、结肠·直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、恶性淋巴肿瘤的应用。特别在大肠癌领域中，CPT-Il作为多剂并用疗法的一线药物(first line drug)或二线药物(second line drug)占有世界性标准治疗药的位置，其有用性得到认可。对晚期 转移大肠癌的化学疗法，通过并用在20世纪90年代登场的CPT-11、奥沙利钼等的关键药物(key drug)和以至今是大肠癌治疗中心药剂的氟尿嘧啶(5-FU)为中心的氟化嘧啶制剂，以生存率为代表的临床表现被极大地改善。但是，尽管如此，现状仍旧是奏效效率约为50%左右，冒着严重的副作用的风险投与了抗癌剂的患者一半得不到效果， 判断各治疗反应性(应答 无应答)的抗癌剂敏感性预测方法的确立是当务之急。一般而言，事实是癌症化学疗法的疗程历经较长时间，在边观察副作用的表现边进行多个疗程反复治疗后，判断是得到效果还是应该继续投与，为此需要长时间和高额医疗费，也引起副作用出现。因此，对各个患者如果有能够在治疗前或治疗早期预测是否得到效果的手段，就能够减轻患者的负担和副作用出现，并能够削减医疗费。虽然CPT-Il其自身具有抗肿瘤活性，但在体内被羧酸酯酶(Carboxyl esterase) 活化，变换为相比于CPT-Il具有100 数千倍的强抗肿瘤活性的7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) (SN-38)。可以认为通过 CPT-11 和 SN-38 同时在体内存在而呈现抗肿瘤效果。SN-38在肝细胞内，由UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT UDP-glucronosyltransferase)受到葡糖醛酸共轭，成为没有细胞毒性的SN-38葡糖醛酸共轭体(SN-38G)，主要被排泄在胆汁中向肠道移动，此后在大便中排泄。排泄在肠道中的 SN-38G的一部分，由肠内细菌具有的β _葡萄糖苷酸酶脱共轭，再成为活性型的SN-38，经过肠道上皮的转运载体再吸收，边经过肠肝循环、在肠上皮细胞内的通过UGT的葡糖醛酸共轭化等步骤边受到代谢-排泄(非专利文献1)。可以认为此时，SN-38损害肠道粘膜、诱发痢疾。另外，确认也影响细胞分裂活跃的骨髓，引起红血球减少-白血球减少-血小板减少。严重痢疾和中性粒细胞减少等副作用，表明UGTlAl基因多态性引起的SN-38体内暴露量变化是一个原因。但是，由于从前体药物CPT-Il向活性代谢物SN-38的变换及其解毒，进一步在肠道循环过程中的SN-38再生成，CPT-11本身代谢与从代谢物的SN-38生成的体内动态的复杂性，所以关于治疗效果还没有可以通过药物动态预测治疗效果的报道。还有报道称外周血单个核细胞的羧酸酯酶mRNA表达量，与SN-38和SN-38G的AUC比相关但与肿瘤缩小效果无关(非专利文献2)。另外，在另一方面，作为关于CPT-Il敏感性或耐性的因素，报道了 SN-38标的的拓扑异构酶I (topoisomerase I)变异的有无和表达量，与从CPT-11向SN-38转换相关的羧酸酯酶活性，影响CPT-Il和SN-38的细胞内蓄积量的ABC转运载体类基因(多药耐药蛋白(MRP)-l、MRP-2、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)/ABCG2)、BCL2族基因(专利文献1)的参与，此外，也研究了细胞增殖抗原Ki-67、癌抑制基因TP53等与对使用CPT-Il治疗的反应性的关联。在临床研究中，最近被报道具有抗细胞凋亡作用的金属蛋白酶组织抑制剂-KTissue inhibitor of metalloproteinase-1, ΤΙΜΡ-l)的血浆中水平，与对转移结肠-直肠癌的CPT-11+5-FU并用疗法的临床预后有意义地相关(非专利文献3)。这样，虽然认识到 CPT-Il敏感性预测生物标记和敏感性判断方法的必要性且进行着许多研究，但也有报告称关于标的的拓扑异构酶I，与认为是5-FU敏感性预测因子的胸苷酸合成酶同样，没有发现与5-FU+CPT-11并用疗法的治疗反应性之间的明确的关联性等(非专利文献4)，还没有确立能够预测治疗反应性的明确的生物标记和敏感性判断方法。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开W02005/78100号小册子非专利文献非专利文献1 =Cancer Res 1991 ；51 :4187_4191.非专利文献2 =Clin Cancer Res 2005 ；11 :6901_6907.非专利文献3 =Clin Cancer Res 2007 ；13 :4117_4122.非专利文献4 :Int J Cancer 2004 ；111 :252_258.
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于提供能够判断各个患者治疗反应性的对伊立替康、SN-38和/ 或其盐的敏感性判断方法及利用其的新治疗手段。用于解决课题的方法因此，本专利技术的专利技术者们使用人培养癌细胞，通过全面地解析添加SN-38时的基因表达和对SN-38的敏感性，确定可以认为与敏感性相关的基因，实施由CPT-Il单独投与的人临床试验，深入研讨使用该基因的敏感性判断方法。其结果，发现通过在特定的计算式中代入7个该基因表达量，可以算出伊立替康、SN-38和/或其盐的敏感性，具体地可以算出最佳肿瘤缩小效果(％ )、总体生存期(日)或无进展生存期(日)。基于这样的见解进一步研讨的结果，发现测定来自癌症患者的生物试样中的该基因表达量，如果代入计算式， 就可以判断该患者的癌症对伊立替康、SN-38和/或其盐是否有敏感性，另外，如果把从计算式得到的数值增量作为指标，就可能进行敏感性增强剂的筛选，如果再并用该敏感性增强剂和为敏感性增强对象的伊立替康、SN-38和/或其盐，该抗癌剂的治疗效果会飞跃性提高，从而完成了本专利技术。S卩，本专利技术提供伊立替康、SN-38和/或其盐的敏感性判断方法，其特征在于，测定检验体中的AMDl基因、CTSC基因、EIFlAX基因、C12orf30基因、DDX54基因、PTPN2基因和 TBX3基因的表达量，由下式⑴ (3)算出最佳肿瘤缩小效果(％ )、总体生存期(日)或无进展生存期(日)。最佳肿瘤缩小效果(%) = 139. 49-12. 089XA-84. 477XB-12. 737XC+85. 900XD -29. 119XE-6. 8630XF+20. 303 X G......(1)总体生存期(日)=512.78-192. 11 XA-12本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种伊立替康、ＳＮ－３８和／或其盐的敏感性判断方法，其特征在于：测定检验体中的ＡＭＤ１基因、ＣＴＳＣ基因、ＥＩＦ１ＡＸ基因、Ｃ１２ｏｒｆ３０基因、ＤＤＸ５４基因、ＰＴＰＮ２基因和ＴＢＸ３基因的表达量，通过下式（１）～（３）算出最佳肿瘤缩小效果（％）、总体生存期（日）或无进展生存期（日），最佳肿瘤缩小效果（％）＝１３９．４９－１２．０８９×Ａ－８４．４７７×Ｂ－１２．７３７×Ｃ＋８５．９００×Ｄ－２９．１１９×Ｅ－６．８６３０×Ｆ＋２０．３０３×Ｇ……（１）总体生存期（日）＝５１２．７８－１９２．１１×Ａ－１２０．７８×Ｂ＋１３４．５３×Ｃ－１１．８８３×Ｄ＋１５７．２４×Ｅ＋３１．９６２×Ｆ－３８６．５５×Ｇ……（２）无进展生存期（日）＝６８．０７６＋７８．２７７×Ａ－５７．３５８×Ｂ－１５．０１１×Ｃ＋８．９７９８×Ｄ＋７３．０７７×Ｅ－３８．９６１×Ｆ－４３．３１３×Ｇ……（３）式（１）、（２）和（３）中，Ａ表示ＡＭＤ１基因的表达量，Ｂ表示ＣＴＳＣ基因的表达量，Ｃ表示ＥＩＦ１ＡＸ基因的表达量，Ｄ表示Ｃ１２ｏｒｆ３０基因的表达量，Ｅ表示ＤＤＸ５４基因的表达量，Ｆ表示ＰＴＰＮ２基因的表达量，Ｇ表示ＴＢＸ３基因的表达量。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西山正彦，
申请(专利权)人：学校法人埼玉医科大学，
类型：发明
国别省市：JP