本发明专利技术涉及某些新颖、有效的方法，这些方法通过测量特定遗传标记物较对照物的增加或减少，可预测或监测患者对紫杉醇类分子的反应。本发明专利技术还提供了某些试剂盒，这些试剂盒通过测量特定遗传标记物的核酸或蛋白质水平并与对照物或参照标志比较，可预测或监测患者对紫杉醇类分子的反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些新颖、有效且在此之前是未知的方法，这些方法通过测量特定遗 传标记物较对照物的增加或减少，可预测或监测患者对于紫杉醇类(taxoid)化合物分子 的反应。本专利技术还提供了某些试剂盒，这些试剂盒通过测量特定遗传标记物的核酸或蛋白 质水平并与对照物或参照标记物比较，可预测或监测患者对于紫杉醇类分子的反应。
技术介绍
多西他赛(Docetaxel)是一种抗有丝分裂药物，广泛地用于乳癌、肺癌和卵巢癌 的治疗，其次，还用于头颈部、胃部和前列腺的癌症治疗(Hong, Oncology 16:9, 2002) 0多 西他赛通过与微管蛋白结合以及阻止α-和β-微管蛋白异二聚体的分解来抑制微 管动力学过程，从而终止肿瘤的生长(Ringel和Horwitz，J Natl Cancer Inst 83:288， 1991)。多西他赛和一种相关紫杉烷(taxane)即泰素(paclitaxel)的抗肿瘤活性，起因 于靶向有丝分裂纺锤体的微管，阻止染色体的排列和分离，阻止细胞周期进程并激活凋亡 途径(Wang 等，Cancer 88:2619,2000)。通过涉及 p53/p21waf 1/Cipl、raf/ras 和有丝分 裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的细胞信号事件，泰素的促凋亡活性与Bcl-2的磷酸化和失 活被联系起来(Wang等，Cancer 88:2619,2000)。虽然多西他赛是一种比泰素更有效的 抗癌剂，但涉及其细胞毒性的途径却尚未很好地确定(Katsumata，Br J Cancer 89 :S9， 2003)。在所选择的细胞系中观察到了多西他赛通过一种涉及Bcl-2磷酸化和胱天蛋白 酶-3(caspase_3)活化的机制所诱导的凋亡(Kolfschoten 等，Biochem Pharmacol 63: 733, 2002) 0在各种培养的细胞系内调节紫杉烷诱导的细胞杀伤作用的其它蛋白包括HeLa 细胞内的 Aurora-A (Anand 等，Cancer Ce 113 51，2003)、乳腺癌细胞内的 HER-2 (Tanabe 等， Int J Oncol 22 :875，2003)、胶质母细胞瘤细胞内的 p21waf 1/Cipl (Li 等，J Biol Chem 277:11352,2002)以及卵巢癌细胞内的 JNK/MKK1 (Lee 等，J Biol Chem 273:28253,1998)。在本领域内存在着一种需要，即需要鉴别某些可诱导多西他赛抗药性的药用蛋 白，这种抗药性使这些蛋白在药物开发过程中可用于鉴别那些可消除其活体内功能并能提 高细胞对于抗肿瘤药物化疗敏感性的药剂(小分子、siRNA等)。在本领域内还需要一种测 定方法，用于在化疗前可靠地预测哪些患者在接受基于多西他赛抗肿瘤药物的化疗之后会 有起色，而哪些患者则不会。申请人在本文中描述了一种新颖的测定方法，该测定方法能预 测对于多西他赛的抗药性和/或敏感性，并为能消除癌症抗药性的新疗法的发展提供了某 些筛选方法。专利技术概述依照本专利技术提供了某些新颖和有效的方法，通过比较患者和对照物体内特定遗传 标记物的活化和/或表达的水平，监测和/或预测患者对紫杉醇类分子的反应。在一实施方案中，本专利技术提供了一种预测或监测癌症患者对紫杉醇类分子的反应 的方法，其包括以下步骤a)从所述患者的癌症区域获得测试样品；b)获得对照样品；c)测量一种或一种以上遗传标记物的水平；以及d)在测试样品和对照样品之间比较所测量的所述一种或一种以上遗传标记物的 水平；其中，与对照样品相比，在测试样品内所测量的所述一种或一种以上遗传标记物 水平的下降表明对紫杉醇类分子抗药性的增强。在本专利技术该方面所提供的特定遗传标记物包括BubRl 人(Homo spiens)的类似于蛋白激酶(BUBRl) mRNA,完全 cds (互补 DNA) (GenBank 登录号AF046079)；Mad2 人 MAD2 蛋白的 mRNA(GenBank 登录号AJ000186)；Mpsl 人 TTK 蛋白激酶(TTK)，mRNA(GenBank 登录号NM_003318)；Racl/CDC42 的 GEFT 人 RAC/CDC42 交换因子(GEFT)，转录变体 2，mRNA(GenBank 登录号NM_133483)；Bubl 人BUBl (不受苯并咪唑1同系物抑制的芽殖)(酵母)(BUBl)，mRNA (GenBank 登录号NM_004336)；hSepharase 人额外纺锤体极样 1 (酿酒酵母(S. cerevisiae)) (ESPLl)， mRNA (GenBank 登录号NM_012291)；CamKIId 人钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM激酶)II δ (CAMK2D)，转录变体3， mRNA (GenBank 登录号NM_001221)；⑶K6 人细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶6 (⑶K6)，mRNA (GenBank登录号 NM_001259)；和GRB2 人生长因子受体结合蛋白2(GRB2)，转录变体1，mRNA (GenBank登录号 NM_002086)。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种预测或监测癌症患者对紫杉醇类分子的反应 的方法，其包括以下步骤a)从所述患者的癌症区域获得测试样品；b)获得对照样品；c)测量一种或一种以上遗传标记物的水平；以及d)在测试样品和对照样品之间比较所测量的所述一种或一种以上遗传标记物的 水平；其中，与对照样品相比，在测试样品内所测量的所述一种或一种以上遗传标记物 水平的下降表明对紫杉醇类分子敏感性的增强。在本专利技术的这一具体方面，一种或一种以上遗传标记物可选自P21(Wafl)人细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂1Α(ρ21，Cipl) (CDKNlA)，转 录变体 1，mRNA (GenBank 登录号NM_000389)；Pim-I 人 pim-1 癌基因(PIMl)，mRNA (GenBank 登录号NM_002648)；GBP-I 人鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导，67kDa(GBPl)，mRNA(GenBank登录号 NM_002053)；RXRA 人类类视黄醇 X 受体，α (RXRA)，mRNA (GenBank 登录号NM_002957)；SPF45 人 RNA 结合基序蛋白 17 (RBM17)，mRNA (GenBank 登录号NM_032905)；Hecl 人动粒相关 2 (KNTC2)，mRNA (GenBank 登录号NM_006101)；Rafl =Araf 癌基因的 mRNA (GenBank 登录号X03484) ；Aurora A 人 aurora-相 关激酶 1 (ARKl) mRNA，完全 cds (GenBank 登录号AF008551)；TACC3 人转化、含酸性卷曲螺旋的蛋白3 (TACC3)，mRNA (GenBank登录号 NM_006342)；RelB:人v-rel网状内皮组织增生病毒癌基因同系物B，B-细胞3 (鸟类)的κ轻 多肽基因增强子的核因子(RELB)，mRNA(GenBank登录号NM_006509)；PRKCD 人蛋白激酶 C，δ (PRKCD)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D格吕内贝格，黄西，S纳特森，P奥古斯特，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US
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