用于预测对癌症治疗的响应的生物标志物制造技术

本发明专利技术提供一种用于预测对癌症治疗的响应的生物标志物及使用了该生物标志物的方法。本发明专利技术还提供一种方法，其以从受试体得到的样品中的细胞亚群的组成作为用于预测受试体对癌症治疗的响应的指标。通过将受试体的CD4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测对癌症治疗的响应的生物标志物


[0001]本专利技术涉及癌症治疗的效果预测领域。更详细而言，涉及基于受试体的T细胞组成来预测受试体对癌症治疗的响应性的方法。

技术介绍

[0002]在癌症治疗中，根据其癌症患者的特性来选择适当的治疗法，其中，癌症免疫疗法与以癌细胞代谢等为靶标的以往抗癌症治疗(烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitor)、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂等)相比，癌症免疫疗法的副作用更小，显示更大的效果，近年来备受注目。在癌症免疫疗法中，抗PD
‑
1免疫检查点抑制是特别备受关注的治疗。
[0003]对于作为抗PD
‑
1抗体的纳武单抗(Nivolumab)，作为非小细胞肺癌的二次治疗，总生存期以较大差别优于作为以往标准治疗的多西他赛(Docetaxel)，在肺癌学会指南中也成为推荐度A的标准治疗(非专利文献1)。同为抗PD
‑
1抗体的派姆单抗(Pembrolizumab)在首次治疗中总生存期优于作为以往标准治疗的细胞损伤性抗癌剂(但是，其是在肿瘤细胞上PD
‑
L1表达50％以上的患者中)，将来会确定为非小细胞肺癌标准治疗。
[0004]现在，抗PD
‑
1抗体的效果不仅限于肺癌，在很多癌症中正在不断地得到证明，在日本，医疗保险已经应用于肾癌、尿路上皮癌、头颈癌、消化道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、大肠癌、恶性胸膜间皮瘤，将来有待还应用于肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌。
[0005]但是，虽然抗PD
‑
1抗体似乎在临床上取得了极大的成功，但实际上存在重大问题。根据无进展生存期(PFS)的数据，在几乎所有的抗PD
‑
1抗体临床试验中确认到在3个月以内病情加重的“无效组”。另一方面，对于抗PD
‑
1抗体1年以上有效的组，此后几乎未确认到病情加重，可见取得接近治愈的状态。这表明在临床效果中存在“无效组”“高效组”“中间组”这样的3个不同亚组，但是预测其的生物标志物尚不为人知。将预期成为几乎所有癌症的标准治疗的抗PD
‑
1抗体施用至高达约40％的无效组不仅在医学上是有问题的，在医疗经济性方面也是有问题的。
[0006]针对这样的问题，本专利技术人已经发现在针对癌症免疫疗法(例如抗PD
‑
1治疗或抗PD
‑
L1治疗)的治疗效果为进展(PD)、稳定(SD)、缓解(完全缓解(CR)及部分缓解(PR))的三组中分别呈现不同的免疫状态，提供了如下方法，即，在对受试体进行癌症免疫疗法的情况下，预期针对该癌症免疫疗法的响应为进展(PD)、稳定(SD)或缓解(完全缓解(CR)及部分缓解(PR))的任一者的方法(专利文献1)。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1：日本专利第6664684号
[0010]非专利文献
[0011]非专利文献1：Brahmer J,et al.N Engl J Med 2015；373:123
‑
135

技术实现思路

[0012]专利技术要解决的课题
[0013]本专利技术是鉴于上述情况而完成的，通过对患者的免疫状态进行评价，从而找出用于预测癌症治疗对该患者的效果的标志物。而且，由于将从受试体得到的样品中的细胞亚群的组成用作用于预测该受试体对癌症治疗的响应的指标，因此发现了与以往已知不同的细胞亚群的组成能够作为用于预测对癌症治疗的响应的新指标。
[0014]具体而言，本专利技术的专利技术人们发现：通过测定相对于CD4 T细胞全体的CCR6
+
CCR4
‑
细胞比例(优选为CD62L
低
CCR6
+
CCR4
‑
细胞比例)，从而能够得到超出用于预测对癌症治疗的响应的以往指标的预测性能，而且，即使使用CCR6
+
CCR4
‑
细胞比例，也能得到与CD62L
低
CCR6
+
CCR4
‑
细胞比例同等的预测性能。本专利技术是部分基于本专利技术人们的发现(即、对癌症治疗的响应性与受试体的T细胞组成相关、能够作为生物标志物进行利用)而完成的，本专利技术的生物标志物的灵敏度、特异度均极高，并且便利性也高。
[0015]本专利技术的专利技术人们发现通过癌症免疫疗法(例如抗PD
‑
1治疗或抗PD
‑
L1治疗)治疗后的无进展生存期(PFS)与特定的T细胞组成显著相关。由此，在本专利技术的一个实施方式中，提供一种在对受试体进行癌症免疫疗法时用于预测对该癌症免疫疗法的响应的方法。另外，本专利技术的专利技术人们发现：例如通过放射线治疗、分子靶向药治疗等除癌症免疫疗法以外的癌症治疗进行治疗后的无进展生存期(PFS)与特定的T细胞组成显著相关。由此，在本专利技术的一个实施方式中，提供一种在对受试体进行癌症治疗时用于预测对该癌症治疗的响应的方法。
[0016]因此，本专利技术提供以下方案。
[0017](方案1)一种方法，其将受试体的CD4
+
T细胞群中的CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群的相对量用作用于预测上述受试体对癌症治疗的响应的指标，
[0018]上述方法包括确定来自上述受试体的样品中的上述细胞亚群的相对量的工序，
[0019]上述方法将上述相对量用作用于预测上述受试体对癌症治疗的响应的指标。
[0020](方案2)根据方案1所述的方法，其中，上述方法将上述相对量与基准值的比较用作用于预测上述受试体对癌症治疗的响应的指标。
[0021](方案3)根据方案1或2所述的方法，其中，上述方法将上述相对量与基准值的比较用作用于预测上述受试体的长期生存的指标。
[0022](方案4)根据方案1～3中任一项所述的方法，其中，上述方法将上述相对量与无效组阈值的比较用作用于预测上述受试体对上述癌症治疗是否为无效组的指标。
[0023](方案5)根据方案1～4中任一项所述的方法，其中，上述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CXCR3
+
细胞亚群。
[0024](方案6)根据方案1～4中任一项所述的方法，其中，上述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CXCR3
‑
细胞亚群。
[0025](方案7)根据方案1～6中任一项所述的方法，其中，上述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为FoxP3
‑
细胞亚群。
[0026](方案8)根据方案1～7中任一项所述的方法，其中，上述CCR4
‑
CCR6
+<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其将受试体的CD4
+
T细胞群中的CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群的相对量用作用于预测所述受试体对癌症治疗的响应的指标，所述方法包括确定来自所述受试体的样品中的所述细胞亚群的相对量的工序，所述方法将所述相对量用作用于预测所述受试体对癌症治疗的响应的指标。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法将所述相对量与基准值的比较用作用于预测所述受试体对癌症治疗的响应的指标。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法将所述相对量与基准值的比较用作用于预测所述受试体的长期生存的指标。4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述方法将所述相对量与无效组阈值的比较用作用于预测所述受试体对所述癌症治疗是否为无效组的指标。5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，所述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CXCR3
+
细胞亚群。6.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，所述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CXCR3
‑
细胞亚群。7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，所述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为FoxP3
‑
细胞亚群。8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，所述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CD62L
低
细胞亚群。9.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，所述CCR4
‑
CCR6
+
细胞亚群进一步为CD45RA
‑
细胞亚群。10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，所述癌症治疗包括癌症免疫疗法、放射线疗法、分子靶向药治疗、外科手术、细胞转移或这些治疗的任意组合。11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述癌症治疗为癌症免疫疗法。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述癌症免疫疗法包括免疫检查点抑制剂的施用。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂包括选自PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂及CTLA
‑
4抑制剂中的抑制剂。14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂包括PD
‑
1抑制剂或PD
‑
L1抑制剂与CTLA
‑
4抑制剂的组合。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述PD
‑
1抑制剂为抑制PD
‑
1与PD
‑
L1的相互作用的抗PD
‑
1抗体。16.根据权利要求13～15中任一项所述的方法，其中，所述PD
‑
1抑制剂包括纳武单抗或派姆单抗。17.根据权利要求13～16中任一项所述的方法，其中，所述PD
‑
L1抑制剂为抑制PD
‑
1与PD
‑
L1的相互作用的抗PD
‑
L1抗体。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述PD
‑
L1抑制剂包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗及阿维鲁单抗。19.根据权利要求13～18中任一项所述的方法，其中，所述CTLA
‑
4抑制剂包...

【专利技术属性】
技术研发人员：各务博，
申请(专利权)人：学校法人埼玉医科大学，
类型：发明
国别省市：