用于预测癌症免疫疗法中的长期存活的方法及组合物技术

提供用于预测癌症免疫疗法中的长期存活/治疗干预的必要性的外周血生物标志物。本发明专利技术提供一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作受试者在癌症免疫疗法中的长期存活预测的指标。通过将与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测癌症免疫疗法中的长期存活的方法及组合物


[0001]本专利技术涉及癌症治疗领域。具体而言，涉及癌症免疫疗法中的长期存活的预测。

技术介绍

[0002]以PD
‑
1/PD
‑
L1抑制为作用机制的免疫检查点抑制剂的有效性在黑色素瘤、肺癌、头颈癌、泌尿系肿瘤、胃癌等很多癌症中得以证实，在日本也适用于保险。临床试验表明，无论癌症种类，10～20％的人都可以存活很长时间。在肺癌的研讨中，据报道即使在2年内完成治疗后，这种长期存活率也能存活5年以上且没有恶化。作为与短期响应相关的生物标志物，研讨了肿瘤PD
‑
L1或肿瘤基因突变量等几种，但至今完全未研讨过预测长期存活组的生物标志物。
[0003]作为预测PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的短期响应的生物标志物，在肺癌中使用肿瘤PD
‑
L1表达比例。然而，在肺癌之外，与响应的相关性尚不明确，并且，肺癌的ROC分析中AUC仅为0.6～0.7左右。据报道，在基础研讨中，即使使用通过基因组编辑敲除了PD
‑
L1的肿瘤，也可获得PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的抗肿瘤效果。通过敲除宿主的PD
‑
L1，抗肿瘤效果消失，因此认为抗原呈递细胞上的PD
‑
L1表达很重要。肿瘤基因突变量也是预测短期响应的有前景的生物标志物，但ROC分析中的AUC仍然停止在0.6～0.7左右。
[0004]对于癌症免疫疗法中的单一治疗，响应率不一定很高。例如，虽然抗PD
‑
1抗体看似在临床上取得了极大成功，但基于无恶化生存期(PFS)的数据，在几乎所有抗PD
‑
1抗体临床试验中均可确认在3个月内加重病情的“无效组”为约40％。联合治疗是提高单一疗法中的低响应率的手段。虽然正在进行PD
‑
1抑制剂与细胞毒性抗癌剂或其他免疫检查点抑制剂的联合疗法的开发，但联合疗法存在毒性高的问题。

技术实现思路

[0005]用于解决技术问题的方案
[0006]本专利技术人已经发现，对癌症免疫疗法(例如，抗PD
‑
1治疗或抗PD
‑
L1治疗)的治疗效果为进展(PD)、稳定(SD)、响应(完全响应(CR)+部分响应(PR))的三组分别表现出不同的免疫状态。并且，本专利技术人已经提供了一种方法，用于预测当对受试者进行癌症免疫疗法时其对癌症免疫疗法的应答为进展(PD)、稳定(SD)或响应(完全响应(CR)+部分响应(PR))中的哪一种(需要说明的是，即使受试者组除了部分响应组(PR)之外还包含完全响应组(CR)的情况，或者不包含部分响应组(PR)而包含完全响应组(CR)的情况，都可以检测为与部分响应组(PR)相同)。
[0007]本专利技术提供一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标。通过将本说明书中描述的特定的细胞亚群的量与基准比较，可以预测受试者中产生的癌症免疫疗法中的长期存活的有无和/或程度。
[0008]在本专利技术中，可作为指标的细胞亚群没有限制，但可列举与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群、与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树
突状细胞亚群、或与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群。与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群例如为包含在CD62L
low
CD4
+
T细胞群中的细胞亚群(例如，CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群本身、或ICOS+CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群等)。与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群例如为HLA
‑
DR
+
CD141
+
CD11c
+
细胞亚群等。与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群例如为CD137
+
CD62L
low
CD8
+
T细胞亚群等。
[0009]在本专利技术的另一实施方式中，显示出在受试者中产生的癌症免疫疗法中的长期存活预测，由此能够示出对该受试者是否应该施用治疗干预或者应该在何时施用治疗干预的指标。当未预测出癌症免疫疗法中的长期存活时，虽然认为对癌症施用的治疗干预是有利的，然而至今为止还没有用于预测癌症免疫疗法中的长期存活的生物标志物。
[0010]对于治疗干预，代表性地可以为与1种或多种另外药剂的组合给药。或者，治疗干预可以为与放射治疗的组合。1种或多种另外药剂可以为任意的化疗药物、或可以包含第二免疫检查点抑制剂。或者，作为在治疗干预中所使用的其他癌症治疗，包括其他癌症免疫疗法(例如，过继细胞转移)、温热疗法、外科程序等。优选地，治疗干预为与癌症治疗的组合，所述癌症治疗包含抗癌剂的给药，例如放射治疗或者化学治疗药物。
[0011]本专利技术的实施方式的示例示于以下项目中。
[0012](项目1)
[0013]一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，
[0014]所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，
[0015]通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。
[0016](项目2)
[0017]一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，
[0018]所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，
[0019]通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。
[0020](项目3)
[0021]一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，
[0022]所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，
[0023]通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。
[0024](项目4)
[0025]根据项目1至3中任一项所述的方法，其中，通过选自由所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的量、与抗肿瘤免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。2.一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。3.一种方法，其将从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活的指标，所述方法包括分析从所述受试者获得的所述样品中的细胞亚群的组成的工序，通过所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群的量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，通过选自由所述样品中的与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的量、与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群的量及与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群的量组成的组中的至少两个量与基准之间的比较，预测所述受试者在癌症免疫疗法中的长期存活。5.根据权利要求1或4所述的方法，其中，所述与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群为包含在CD62L
low
CD4
+
T细胞群中的细胞亚群。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群为CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群。7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群为ICOS
+
CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群。8.根据权利要求2或4所述的方法，其中，所述与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群为HLA
‑
DR
+
CD141
+
CD11c
+
细胞亚群。9.根据权利要求3或4所述的方法，其中，与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群为包含在CD62L
low
CD8
+
T细胞群中的细胞亚群。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群为CD137
+
CD62L
low
CD8
+
T细胞亚群。11.一种方法，其将相对于量(X，Y)的相对值用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标，所述量(X，Y)选自由以下量组成的组：与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的由CD4
+
T细胞引起的树突状细胞刺激相关的树突状细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的树突状细胞刺激相关的CD8
+
T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4
+
T细胞亚群的量；以及
ICOS
+
CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量，所述方法包括：测量所述X的工序；以及测量所述Y的工序，将X相对于Y而得到的相对值与基准之间的比较用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述量(X)及(Y)分别选自由以下量组成的组：CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量；CCR7
‑
CD4
+
T细胞亚群的量；LAG
‑3+
CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量；ICOS
+
CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量；PD
‑1+
CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量；Foxp3
+
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的量；HLA
‑
DR
+
树突状细胞亚群的量；CD80
+
树突状细胞亚群的量；CD86
+
树突状细胞亚群的量；PD
‑
L1
+
树突状细胞亚群的量；CD62L
low
CD8
+
T细胞亚群的量；CD137
+
CD8
+
T细胞亚群的量；以及CD28
+
CD62L
low
CD8
+
T细胞亚群的量。13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述量(X)为CD62L
low
CD4
+
T细胞亚群的量，以及(Y)为Foxp3
+
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的量。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述相对值为X/Y。15.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述相对值为X2/Y。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述样品为外周血样品。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述基准为所述癌症免疫疗法之前所述受试者样品中的所述细胞亚群的量或预定值。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述样品中的所述细胞亚群的量高于所述基准表示在所述受试者中预测出癌症免疫疗法中的长期存活。19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述样品中的所述细胞亚群的量低于所述基准表示在所述受试者中未预测出癌症免疫疗法中的长期存活。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，当在所述受试者中未预测出癌症免疫疗法中的长期存活时，还表示应向所述受试者施用联合疗法。21.一种方法，其是根据权利要求1至20中任一项所述的方法，还进一步被定义为在多个时间点从受试者获得的样品中的细胞亚群的组成用作预测所述受试者在癌症免疫疗法中长期存活的指标的方法，所述方法包括分析在多个时间点从所述受试者获得的样品中的细胞亚群的组成的工序。22.根据权利要求15所述的方法，其中，所述X2/Y为约324以上时，预测出长期存活。
23.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含用于处置受试者的癌症的免疫检查点抑制剂，所述药物组合物施用于受试者，所述受试者通过权利要求1至18或21至22中任一项所述的方法预测出在癌症免疫疗法中长期存活。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点抑制剂为PD
‑
1抑制剂和/或PD
‑
L1抑制剂。25.一种组合药物，其特征在于，所述组合药物包含用于处置受试者的癌症的免疫检查点抑制剂，所述组合药物施用于受试者，所述受试者通过权利要求1至22中任一项所述的方法未预测出在癌症免疫疗法中长期存活。26.根据权利要求25所述的组合药物，其中，所述免疫检查点抑制剂为PD
‑
1抑制剂和/或PD
‑
L1抑制剂。27.根据权利要求25所述的组合药物，其中，包含选自由化学治疗药物和另外的癌症免疫疗法组成的组中的药物。28.一种试剂盒，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：各务博，
申请(专利权)人：学校法人埼玉医科大学，
类型：发明
国别省市：