一种用于免疫抑制的方法技术

本发明专利技术，在其一些实施方式中，涉及抑制受试者中的免疫反应的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的对可溶性免疫受体具有特异性结合亲和力的试剂。性结合亲和力的试剂。性结合亲和力的试剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种用于免疫抑制的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月2日提交的美国临时专利申请号62/942,240和2019年3月14日提交的美国临时专利申请号62/818,336的优先权，其所有内容都通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术，在其一些实施方式中，属于免疫调节和免疫治疗领域。

技术介绍

[0004]已经表明，一些共刺激分子具有几种生理形式。除了膜结合形式外，还描述了在初始免疫细胞中表达的可溶性形式，增加了T细胞生物学的复杂性。CD28(sCD28)的可溶性形式已归因于特定的蛋白质水解事件或选择性剪接的基因产物。剪接事件导致移码，结果是在翻译终止前在第137位甘氨酸后添加了两个谷氨酸残基。最终产物缺少整个跨膜和细胞质区域，重要的是缺少第141位的半胱氨酸残基，该残基介导二聚的CD28的二硫键(Magistrelli等，1999)。检查了单体的CD28可溶性形式的生物学功能和反受体结合(Hebbar，2004)并显示也抑制T细胞增殖。在二聚的sCD28的情况下，虽然有人认为它通过与B7分子结合对T细胞功能具有调节作用，但其功能尚未显示出来(Sun，2014)。与上述相反，有报道称患有自身免疫性病症的患者的血清中sCD28分子数量增加(Wong,CK,Rheumatol,2005；Hamzaoui,K.,Clin Exp Rheumatol,2005；Hebbar,M.,Clin Exp Immunol,2004；Sun,Z.,Clin Immunol,2014)。在这方面，sCD28在自身免疫性疾病和病症中的临床意义尚不清楚。因此，非常需要一种通过调节sCD28来减少免疫活化和治疗自身免疫性疾病的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了抑制受试者中的免疫反应的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的对可溶性CD28具有特异性结合亲和力的试剂。
[0006]根据第一方面，提供了一种抑制受试者中的免疫反应的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的对可溶性CD28(sCD28)具有特异性结合亲和力的试剂，从而抑制受试者中的免疫反应。
[0007]根据一些实施方式，试剂增加受试者中sCD28的血清水平。
[0008]根据一些实施方式，与未施用时的血清水平相比，增加是至少20％的增加。
[0009]根据一些实施方式，试剂不是CD28激动剂。
[0010]根据一些实施方式，试剂不是CD28拮抗剂。
[0011]根据一些实施方式，与试剂对膜CD28(mCD28)的结合亲和力相比，试剂以至少大2倍的结合亲和力结合sCD28。
[0012]根据一些实施方式，试剂不结合mCD28。
[0013]根据一些实施方式，sCD28在血清中。
[0014]根据一些实施方式，增加sCD28的血清水平包括以下至少一种：
[0015]1)减少sCD28蛋白质水解；
[0016]2)减少sCD28降解；
[0017]3)减少sCD28排泄；
[0018]4)增加sCD28半衰期；和
[0019]5)其任意组合。
[0020]根据一些实施方式，试剂是抗体或其抗原结合部分。
[0021]根据一些实施方式，抗体或其抗原结合部分包括IgG2或IgG4骨架。
[0022]根据一些实施方式，抗体包括三个重链CDR(CDR
‑
H)和三个轻链CDR(CDR
‑
L)，其中：
[0023]CDR
‑
H1包括如SEQ ID NO:1(GYTLTNY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H2包括如SEQ ID NO:2(NTYTGK)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H3包括如SEQ ID NO:3(GDANQQFAY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L1包括如SEQ ID NO:4(KASQDINSYLS)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L2包括如SEQ ID NO:5(RANRLVD)中所列出的氨基酸序列，并且CDR
‑
L3包括如SEQ ID NO:6(LQYDEFPPT)中所列出的氨基酸序列；
[0024]CDR
‑
H1包括如SEQ ID NO:7(GYTFTSY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H2包括如SEQ ID NO:8(YPGDGD)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H3包括如SEQ ID NO:9(NYRYSSFGY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L1包括如SEQ ID NO:10(KSSQSLLNSGNQKNYLT)中所列出的所氨基酸序列，CDR
‑
L2包括如SEQ ID NO:11中所列出的氨基酸序列(WASTRES)，并且CDR
‑
L3包括如SEQ ID NO:12(QSDYSYPLT)中所列出的氨基酸序列；或者
[0025]CDR
‑
H1包括如SEQ ID NO:13(GYTFTDY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H2包括如SEQ ID NO:14(NPNYDS)所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H3包括如SEQ ID NO:15(SSPYYDSNHFDY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L1包括如SEQ ID NO:16(SARSSINYMH)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L2包括如SEQ ID NO:17(DTSKLAS)中所列出的氨基酸序列，并且CDR
‑
L3包括如SEQ ID NO：18(HQRNSYPFT)中所列出的氨基酸序列。
[0026]根据一些实施方式，抗体或其抗原结合部分包括重链，该重链包括SEQ ID NO:19、20、21、22、23或24的氨基酸序列。
[0027]根据一些实施方式，抗体或其抗原结合部分包括轻链，该轻链包括SEQ ID NO:25、26、27、28、29或30的氨基酸序列。
[0028]根据一些实施方式，抗体或其抗原结合部分选自：Fv、Fab、F(ab')2、scFv或scFv2片段。
[0029]根据一些实施方式，抗体或其抗原结合部分是人源化的。
[0030]根据一些实施方式，受试者是移植物受体。
[0031]根据一些实施方式，受试者患有自身免疫性疾病。
[0032]根据一些实施方式，自身免疫性疾病是sCD28阳性自身免疫性疾病。
[0033]根据一些实施方式，自身免疫性疾病选自：狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠病、Becht
’
s病、结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、格雷夫斯病和多发性硬化症。
[0034]根据另一方面，提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，其包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制受试者中的免疫反应的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的对可溶性CD28(sCD28)具有特异性结合亲和力的试剂，从而抑制所述受试者中的免疫反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述试剂增加所述受试者中所述sCD28的血清水平。3.根据权利要求2所述的方法，其中与没有进行所述施用的所述血清水平相比，所述增加是至少20％的增加。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述试剂不是CD28激动剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述试剂不是CD28拮抗剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中与所述试剂对膜CD28(mCD28)的结合亲和力相比，所述试剂以至少大2倍的结合亲和力结合sCD28。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述试剂不结合mCD28。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述sCD28在血清中。9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中所述增加所述sCD28的血清水平包括以下至少一种：i.减少sCD28蛋白质水解；ii.减少sCD28降解；iii.减少sCD28排泄；iv.增加sCD28半衰期；和v.其任何组合。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述试剂是抗体或其抗原结合部分。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分包括IgG2或IgG4骨架。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述抗体包括三个重链CDR(CDR
‑
H)和三个轻链CDR(CDR
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L)，其中：CDR
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H1包括SEQ ID NO:1(GYTLTNY)中所列出的氨基酸序列，CDR
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H2包括如SEQ ID NO:2(NTYTGK)中所列出的氨基酸序列，CDR
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H3包括如SEQ ID NO:3(GDANQQFAY)中所列出的氨基酸序列，CDR
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L1包括如SEQ ID NO:4(KASQDINSYLS)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
L2包括如SEQ ID NO:5(RANRLVD)所列出的氨基酸序列，并且CDR
‑
L3包括如SEQ ID NO:6(LQYDEFPPT)中所列出的氨基酸序列；CDR
‑
H1包括如SEQ ID NO:7(GYTFTSY)中所列出的氨基酸序列，CDR
‑
H2包括如SEQ ID NO:8(YPGDGD)中所列出的氨基酸序列，CDR
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H3包括如SEQ ID NO:9(NYRYSSFGY...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：比昂生物制剂公司，
类型：发明
国别省市：