【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对ILT2的抗体及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年6月4日提交的美国临时专利申请号63/034,569和2019年8月12日提交的美国临时专利申请号62/885,374的优先权权益，将这些申请的内容以其整体通过引用全部并入本文。
[0002]本专利技术所属领域为单克隆抗体以及调节针对癌症的免疫应答。
技术介绍
[0003]ILT2，也称为LILRB1、LIR1和CD85j，是在具有抑制免疫应答的已知功能的免疫细胞上表达的细胞表面蛋白。所述蛋白质含有细胞外区域中的4个IgC结构域和4个细胞内ITIM结构域。它是ILT家族的成员，所述家族由ILT1、ILT2、ILT3和ILT4构成。ILT2与ILT4最相似，具有约80％同源性。ILT2的已知配体包括MHC
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1以及非经典MHC分子，如HLA
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F、HLA
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G、HLA
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B27和UL18(人CMV)。人类基因组中ILT2的已知最强相互作用物是HLA
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G1。
[0004]HLA
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G1在多种恶性肿瘤的表面上广泛表达，所述恶性肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、CRC、肺癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌和卵巢癌细胞，以及多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤细胞。其表达与较差临床结局相关。此外，肿瘤微环境中的ILT2表达与对溶瘤免疫疗法的较差临床反应相关，即使在不存在HLA
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G1时。利用免疫应答作为抵抗癌症的武器和用于癌...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种单克隆抗体或抗原结合片段，所述单克隆抗体或抗原结合片段包含三个重链CDR(CDR
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H)和三个轻链CDR(CDR
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L)，其中：a.CDR
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H1包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列(SGYYWN)，CDR
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H2包含如SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列(YISYDGSNNYNPSLKN)，CDR
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H3包含如SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列(GYSYYYAMDX)，CDR
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L1包含如SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列(RTSQDISNYLN)，CDR
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L2包含如SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列(YTSRLHS)，并且CDR
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L3包含如SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列(QQGNTLPT)，其中所述X选自A、C和S；b.CDR
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H1包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列(DHTIH)，CDR
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H2包含如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列(YIYPRDGSTKYNEKFKG)，CDR
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H3包含如SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列(TWDYFDY)，CDR
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L1包含如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列(RASESVDSYGNSFMH)，CDR
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L2包含如SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列(RASNLES)，并且CDR
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L3包含如SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列(QQSNEDPYT)；或c.CDR
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H1包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列(GYTFTSYGIS)，CDR
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H2包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列(EIYPGSGNSYYNEKFKG)，CDR
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H3包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列(SNDGYPDY)，CDR
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L1包含如SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列(KASDHINNWLA)，CDR
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L2包含如SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列(GATSLET)，并且CDR
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L3包含如SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列(QQYWSTPWT)。2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含含有选自以下的氨基酸序列的重链：SEQ ID NO:19(QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKVSGYTFTDHTIHWMKQRPEQGLEWIGYIYPRDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCARTWDYFDYWGQGTTLTVSS)、SEQ ID NO:21(QVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGYTFTSYGISWVKQRTGQGLEWVGEIYPGSGNSYYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCARSNDGYPDYWGQGTTLTVSS)和SEQ ID NO:23(DVQLQGSGPGLVKPSETLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGKKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRITISRDTSKNQFSLKLNSVTAADTATYYCAHGYSYYYAMDXWGQGTSVTVSS)，其中所述X选自A、C和S。3.根据权利要求1或2所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含含有选自以下的氨基酸序列的轻链：SEQ ID NO:20(DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPYTFGGGTKLEIK)、SEQ ID NO:22(DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPWTFGGGTKLEIK)、SEQ ID NO:24(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLISYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPTFGQGTKLEIK)和SEQ ID NO:45(DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRTSQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLISYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPTFGSGTKLEIK)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化的并且所述X选自A和S。5.根据权利要求4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述X是A，SEQ ID NO:15是GYSYYYAMDA(SEQ ID NO:25)并且SEQ ID NO:23是DVQLQGSGPGLVKPSETLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGKKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRITISRDTSKNQFSLKLNSVTAADTATYYCAHGYSYYYAMDAWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:28)。6.一种结合人白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1(ILT2)表位的单克隆抗体或抗
原结合片段，所述表位在选自以下的人ILT2序列内：VKKGQFPIPSITWEH(SEQ ID NO:41)、LELVVTGAYIKPTLS(SEQ ID NO:42)、VILQCDSQVAFDGFS(SEQ ID NO:43)和WYRCYAYDSNSPYEW(SEQ ID NO:44)。7.根据权利要求6所述的抗体或抗原结合片段，其中所述表位是包含SEQ ID NO:41、42、43和44的三维表位。8.一种单克隆抗体或抗原结合片段，所述单克隆抗体或抗原结合片段结合ILT2并抑制所述ILT2与β
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2微球蛋白(B2M)之间的直接相互作用。9.根据权利要求8所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段通过对ILT2与B2M的直接相互作用的所述抑制来抑制所述ILT2与HLA蛋白或MHC
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I蛋白的相互作用。10.根据权利要求9所述的抗体或抗原结合片段，其中所述HLA是HLA
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G。11.一种单克隆抗体或抗原结合片段，所述单克隆抗体或抗原结合片段结合ILT2并且在患有癌症的受试者中诱导以下中的至少三项：a.增加的自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性；b.增加的T细胞的细胞毒性、增殖或二者；c.增加的巨噬细胞吞噬作用、增加的M1炎性巨噬细胞的生成、减少的M2抑制性巨噬细胞的生成或其组合；以及d.增加的树突细胞至所述癌症的肿瘤的归巢、增加的树突细胞激活或其组合。12.根据权利要求11所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌症是表达HLA
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G或MHC
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I的癌症。13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其用于以下中的至少一项：结合ILT2、诱导/增强抗肿瘤T细胞应答、增加T细胞增殖、降低癌症诱导的抑制骨髓活性、增加自然杀伤细胞的细胞毒性、增加巨噬细胞吞噬作用、增加M1炎性巨噬细胞的生成、减少M2抑制性巨噬细胞的生成、增加肿瘤微环境中的树突细胞数量、增加树突细胞激活、治疗表达HLA
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G的癌症以及治疗表达MHC
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I的癌症。14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段与调理剂组合用于治疗表达HLA
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G或MHC
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I的癌症。15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段与基于抗PD
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L1/PD
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1的疗法组合用于治疗表达HLA
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G或MHC
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I的癌症。16.一种治疗有需要的受试者的表达HLA
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G或MHC
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I的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或抗原结合片段的药物组合物。17.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用调理剂。18...
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