MMP抑制的用途制造技术

技术编号:34507401 阅读:30 留言:0更新日期:2022-08-13 20:51
提供了减少CD28脱落、降低可溶性CD28水平、治疗癌症和改善免疫疗法的方法,其包括抑制基质金属蛋白酶。还提供了生产用于执行本发明专利技术方法的试剂的方法。明方法的试剂的方法。明方法的试剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MMP抑制的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月2日提交的美国临时专利申请号62/942,240、2019年12月30日提交的美国临时专利申请号62/954,802以及2020年3月12日提交的国际专利申请号PCT/IL2020/050297的优先权权益,其内容都通过引用以其全部并入本文。


[0003]本专利技术属于免疫调节和免疫疗法领域。

技术介绍

[0004]已知一些共刺激分子具有几种生理形式。除了膜结合形式外,还描述了在稚免疫细胞中表达的可溶性形式,这增加了T细胞生物学的复杂性。CD28的可溶性形式(sCD28)归因于交替剪接的基因产物和CD28的膜形式(mCD28)的主动脱落。剪接事件导致移码,结果是在翻译终止前在137位甘氨酸后添加了两个谷氨酸残基。最终产物缺少整个跨膜和细胞质区域,重要的是缺少141位处的半胱氨酸残基,该残基介导二聚体CD28的二硫键(Magistrelli G.,Biochem Biophy Res Commun,1999)。相比之下,对于CD28脱落的机制和切割的确切位点知之甚少,脱落的sCD28分子的序列也是未知的。
[0005]sCD28已显示抑制针对癌症的免疫反应并且与自身免疫严重性相关。此外,sCD28抑制基于PD

1和PD

L1的免疫疗法的效果。因此,非常需要抑制sCD28产生的方法。特别是,非常需要阻断sCD28脱落的方法和组合物。阻断sCD28脱落具有双重作用,因为其减少免sCD28并增加疫细胞上的mCD28。这两种作用都增强了针对癌症的免疫监视。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了减少CD28脱落、降低可溶性CD28水平、治疗癌症和改善免疫疗法的方法,其包括抑制基质金属蛋白酶2(MMP

2)和/或基质金属蛋白酶13(MMP

13)。还提供了生产用于执行本专利技术方法的试剂的方法。
[0007]根据第一方面,提供了减少CD28从表达膜CD28(mCD28)的细胞表面脱落的方法,该方法包括使细胞与基质金属蛋白酶

2(MMP

2)抑制剂、基质金属蛋白酶

13(MMP

13)抑制剂或两者接触,从而减少CD28从细胞表面脱落。
[0008]根据另一方面,提供了降低有需要的受试者中可溶性CD28(sCD28)水平的方法,该方法包括向受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而降低受试者中的sCD28水平。
[0009]根据另一方面,提供了治疗和/或预防有需要的受试者中的癌症的方法,该方法包括向受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而治疗和/或预防受试者中的癌症。
[0010]根据另一方面,提供了改善有需要的受试者中基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法的方法,该方法包括向受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而改善受试者中基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法。
[0011]根据一些实施方式,需要免疫疗法的受试者患有癌症。
[0012]根据一些实施方式,受试者不应答或低应答基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法。
[0013]根据一些实施方式,在降低之前受试者的血液包括至少5ng/mL sCD28。
[0014]根据一些实施方式,癌症选自黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。
[0015]根据一些实施方式,方法增加细胞表面或受试者中的mCD28表达,和/或增加细胞或受试者中mCD28介导的免疫细胞活化。
[0016]根据一些实施方式,方法包括施用MMP

2抑制剂。
[0017]根据一些实施方式,抑制剂对MMP

2具有特异性。
[0018]根据一些实施方式,抑制剂对MMP

2诱导的CD28的脱落具有特异性。
[0019]根据一些实施方式,方法包括施用MMP

13抑制剂。
[0020]根据一些实施方式,抑制剂对MMP

13具有特异性。
[0021]根据一些实施方式,抑制剂对MMP

13诱导的CD28的脱落具有特异性。
[0022]根据一些实施方式,抑制剂抑制mCD28的P144和L145之间诱导的mCD28切割。
[0023]根据一些实施方式,抑制剂结合mCD28并抑制MMP

2诱导的CD28的脱落。
[0024]根据一些实施方式,抑制剂结合mCD28并抑制MMP

13诱导的CD28的脱落。
[0025]根据一些实施方式,抑制剂结合mCD28的茎区(stalk region),其中茎区,
[0026]a.包括氨基酸序列GKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:7)、KGKHLCPSPLFPGPS(SEQ ID NO:8)或KGKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:9);
[0027]b.由氨基酸序列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:10)构成;或
[0028]c.(a)和(b)两者。
[0029]根据一些实施方式,抑制剂结合、封闭或阻断茎区中的MMP

2、MMP

13或两者切割位点PX1X2/X3,其中X3是疏水残基。
[0030]根据一些实施方式,切割位点是PSPL,并且MMP

2/MMP

13在P和L之间切割。
[0031]根据一些实施方式,本专利技术的方法还包括向受试者施用另一种免疫疗法。
[0032]根据一些实施方式,免疫疗法选自:
[0033]a.限制点抑制剂;
[0034]b.基于嵌合抗原受体(CAR)的疗法;和
[0035]c.癌症疫苗。
[0036]根据一些实施方式,限制点抑制剂是基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法。
[0037]根据另一方面,提供了生产用于执行本专利技术方法的试剂的方法,该方法包括:
[0038]获得结合CD28胞外结构域或其片段的试剂,测试该试剂阻断MMP

2、MMP

13或两者切割mCD28的能力,并选择阻断MMP

2、MMP

13或两者切割mCD28的至少一种试剂;或...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.减少CD28从表达膜CD28(mCD28)的细胞表面脱落的方法,所述方法包括使所述细胞与基质金属蛋白酶

2(MMP

2)抑制剂、基质金属蛋白酶

13(MMP

13)抑制剂或两者接触,从而减少CD28从细胞表面脱落。2.降低有需要的受试者中可溶性CD28(sCD28)水平的方法,所述方法包括向所述受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而降低受试者中的sCD28水平。3.治疗和/或预防有需要的受试者中的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而治疗和/或预防所述受试者中的癌症。4.改善有需要的受试者中基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法的方法,所述方法包括向所述受试者施用MMP

2抑制剂、MMP

13抑制剂或两者,从而改善受试者中基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法。5.根据权利要求4所述的方法,其中需要免疫疗法的所述受试者患有癌症。6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法,其中所述受试者不应答或低应答基于PD

1和/或PD

L1的免疫疗法。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法,其中在所述降低之前所述受试者的血液包括至少5ng/mL sCD28。8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法,其中所述癌症选自黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述方法增加所述细胞表面或所述受试者中的mCD28表达,和/或增加所述细胞或受试者中mCD28介导的免疫细胞活化。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其包括施用MMP

2抑制剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述抑制剂对MMP

2具有特异性。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述抑制剂对MMP

2诱导的CD28的切割具有特异性。13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其包括施用MMP

13抑制剂。14.根据权利要求1至9和13中任一项所述的方法,其中所述抑制剂对MMP

13具有特异性。15.根据权利要求1至9和13至14中任一项所述的方法,其中所述抑制剂对MMP

13诱导的CD28的切割具有特异性。16.根据权利要求12或15所述的方法,其中所述抑制剂抑制mCD28的P144和L145之间诱导的mCD28切割。17.根据权利要求12或16所述的方法,其中所述抑制剂结合mCD28并抑制MMP

2诱导的CD28的脱落。18.根据权利要求15或16所述的方法,其中所述抑制剂结合mCD28并抑制MMP

13诱导的CD28的脱落。19.根据权利要求17或18所述的方法,其中所述抑制剂结合mCD28的茎区,其中所述茎区,a.包括氨基酸序列GKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:7)、KGKHLCPSPLFPGPS(SEQ ID NO:8)或KGKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:9);b.由氨基酸序列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:10)构成;或
c.(a)和(b)两者。20.根据权利要求19所述的方法,其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员:M
申请(专利权)人:比昂生物制剂公司
类型:发明
国别省市:

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