TNF样配体1A（TL1A）的人源化抗体及其用途制造技术

本文描述了用于治疗炎性肠病(IBD)如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的人源化抗TL1A抗体和药物组合物。抗体和药物组合物。抗体和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TNF样配体1A(TL1A)的人源化抗体及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年10月24日提交的美国临时申请号62/925,736的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。序列表
[0002]本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子方式提交，并且其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII副本创建于2020年10月23日，名为56884
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技术介绍

[0003]炎性肠病(IBD)是指引起胃肠道炎性病况的肠道病症的总称。IBD的主要类型是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。这些疾病非常普遍，全球约有186万人被诊断为UC，全球约有130万人被诊断为CD。严重类型的IBD可能以肠纤维化为特征，肠纤维化为肠壁瘢痕组织的积聚。IBD患者可用的疗法数量有限，新型治疗的开发受到临床试验中次优结果的阻碍。此外，相当一部分患者对现有的抗炎疗法缺乏反应或失去反应。当患者接受这种无效的抗炎治疗时，疾病恶化。目前，对一线治疗无反应的患者唯一的疗法是手术，即狭窄整形术(肠的整形)或切除术(肠的切除)。IBD的手术治疗是侵入性的，估计有三分之一的患者在接受手术后会出现术后风险，如吻合口瘘、感染和出血。
[0004]IBD的发病机制被认为涉及一种不受控制的免疫应答，这种免疫应答可能在遗传易感宿主体内由某些环境因素触发。疾病发病机制和临床病程的异质性，结合对治疗及其相关副作用的不同反应，表明治疗这些疾病的靶向治疗方法是一种理想的治疗策略。然而，对于IBD患者而言，靶向疗法非常少，尤其是那些可能对现有IBD疗法无反应的患者。因此，需要特异性靶向IBD发病机制的新型治疗来治疗IBD。

技术实现思路

[0005]本公开内容提供了用于治疗IBD的肿瘤坏死因子配体1A(TL1A)结合抗体，包括以肠纤维化为特征的严重类型的IBD。在各个方面，本文所述的抗体具有对治疗应用有用的特征，例如低免疫原性，和/或促进抗体制造的特征，例如通过尺寸排阻色谱法测量的高百分比单体级分(fraction)，和/或高表达。
[0006]在一个方面中，本文提供了一种与TL1A结合的抗体或其抗原结合片段，包含含人IGHV1
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46*02骨架或修饰的人IGHV1
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46*02骨架的重链可变骨架区，以及含人IGKV3
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20骨架或修饰的人IGKV3
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20骨架的轻链可变骨架区；其中，重链可变骨架区和轻链可变骨架区共同包含来自人IGHV1
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46*02骨架和人IGKV3
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20骨架的少于9个氨基酸修饰。在一些实施方案中，氨基酸修饰包含：(a)重链可变区中氨基酸位置47处的修饰；(b)重链可变区中氨基酸位置45处的修饰；(c)重链可变区中氨基酸位置55处的修饰；(d)重链可变区中氨基酸位置78处的修饰；(e)重链可变区中氨基酸位置80处的修饰；(f)重链可变区中氨基酸位置82处的修饰；(g)重链可变区中氨基酸位置89处的修饰；或(h)重链可变区中氨基酸位置91处的修
饰；按照Kabat编号；或选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。在一些实施方案中，(a)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置47处，且位置47处的氨基酸为R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(b)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置45处，且位置45处的氨基酸为A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(c)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置55处，且位置55处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；(d)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置78处，且位置78处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y；(e)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置80处，且位置80处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；(f)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置82处，且位置82处的氨基酸为A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(g)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置89处，且位置89处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y；或(h)氨基酸修饰位于重链可变区中的位置91处，且位置91处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；或选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。在一些实施方案中，氨基酸修饰包含以下一个或多个：重链可变区中的A47R、R45K、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L，按照Kabat编号。在一些实施方案中，氨基酸修饰包含：(a)轻链可变区中氨基酸位置54处的修饰；和/或(b)轻链可变区中氨基酸位置55处的修饰；按照Kabat编号。在一些实施方案中，(a)氨基酸修饰在轻链可变区的位置54处，且位置54处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；和/或(b)氨基酸修饰在轻链可变区的位置55处，且位置55处的氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些实施方案中，氨基酸修饰包含轻链可变区中的L54P和/或L55W，按照Kabat编号。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的重链CDR1，如SEQ ID NO:2
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5中任一个所示的重链CDR2，如SEQ ID NO:6
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9中任一个所示的重链CDR3，如SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1，如SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2，和如SEQ ID NO:12
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15中任一个所示的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的重链CDR1，如SEQ ID NO:2所示的重链CDR2，如SEQ ID NO:6所示的重链CDR3，如SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1，如SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2，和如SEQ ID NO:12所示的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含含如SEQ ID NO:304所示的重链骨架(FR)1，如SEQ ID NO:305或SEQ ID NO:313所示的重链FR2，如SEQ ID NO:306、307、314或315中任一个所示的重链FR3，如SEQ ID NO:308所示的重链FR4，如SEQ ID NO:309所示的轻链FR1，如SEQ ID NO:310所示的轻链FR2，如SEQ ID NO:311所示的轻链FR3，或如SEQ ID NO:312所示的轻链FR4，或其组合。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含人IgG1 Fc区，该人IgG1 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与TL1A结合的抗体或其抗原结合片段，包含含人IGHV1
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46*02骨架或修饰的人IGHV1
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46*02骨架的重链可变骨架区，以及含人IGKV3
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20骨架或修饰的人IGKV3
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20骨架的轻链可变骨架区；其中，所述重链可变骨架区和所述轻链可变骨架区共同包含来自所述人IGHV1
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46*02骨架和所述人IGKV3
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20骨架的少于9个氨基酸修饰。2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述氨基酸修饰包含：(a)所述重链可变区中氨基酸位置47处的修饰；(b)所述重链可变区中氨基酸位置45处的修饰；(c)所述重链可变区中氨基酸位置55处的修饰；(d)所述重链可变区中氨基酸位置78处的修饰；(e)所述重链可变区中氨基酸位置80处的修饰；(f)所述重链可变区中氨基酸位置82处的修饰；(g)所述重链可变区中氨基酸位置89处的修饰；或(h)所述重链可变区中氨基酸位置91处的修饰；按照Kabat编号；或选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。3.根据权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中：(a)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置47处，且位置47处的所述氨基酸为R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(b)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置45处，且位置45处的所述氨基酸为A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(c)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置55处，且位置55处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；(d)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置78处，且位置78处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y；(e)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置80处，且位置80处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；(f)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置82处，且位置82处的所述氨基酸为A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；(g)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置89处，且位置89处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y；或(h)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置91处，且位置91处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V；或选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述氨基酸修饰包含以下一个或多个：所述重链可变区中的A47R、R45K、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L，按照Kabat编号。5.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述氨基酸修饰包含：(a)所述轻链可变区中氨基酸位置54处的修饰；和/或(b)所述轻链可变区中氨基酸位置55处的修饰；按照Kabat编号。6.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中：(a)所述氨基酸修饰在所述轻链可变区的位置54处，且位置54处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；和/或(b)所述氨基酸修饰在所述轻链可变区的位置55处，且位置55处的所述氨基酸为A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。7.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述氨基酸修饰包含所述轻链可变区中的L54P和/或L55W，按照Kabat编号。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含如SEQ ID NO:1所示的重链CDR1，如SEQ ID NO:2
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5中任一个所示的重链CDR2，如SEQ ID NO:6
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9中任一个所示的重链CDR3，如SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1，如SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2，和如SEQ ID NO:12
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15中任一个所示的轻链CDR3。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含如SEQ ID NO:304所示
的重链骨架(FR)1，如SEQ ID NO:305或SEQ ID NO:313所示的重链FR2，如SEQ ID NO:306、307、314或315中任一个所示的重链FR3，如SEQ ID NO:308所示的重链FR4，如SEQ ID NO:309所示的轻链FR1，如SEQ ID NO:310所示的轻链FR2，如SEQ ID NO:311所示的轻链FR3，或如SEQ ID NO:312所示的轻链FR4，或其组合。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含人IgG1 Fc区，所述人IgG1 Fc区包含(a)297A、297Q、297G或297D、(b)279F、279K或279L、(c)228P、(d)235A、235E、235G、235Q、235R或235S、(e)237A、237E、237K、237N或237R、(f)234A、234V或234F、(g)233P、(h)328A、(i)327Q或327T、(j)329A、329G、329Y或329R(k)331S、(l)236F或236R、(m)238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y、(n)248A、(o)254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V、(p)255N、(q)256H、256K、256R或256V、(r)264S、(s)265H、265K、265S、265Y或265A、(t)267G、267H、267I或267K、(u)268K、(v)269N或269Q、(w)270A、270G、270M或270N、(x)271T、(y)272N、(z)292E、292F、292G或292I、(aa)293S、(bb)301W、(cc)304E、(dd)311E、311G或311S、(ee)316F、(ff)328V、(gg)330R、(hh)339E或339L、(ii)343I或343V、(jj)373A、373G或373S、(kk)376E、376W或376Y、(ll)380D、(mm)382D或382P、(nn)385P、(oo)424H、424M或424V、(pp)434I、(qq)438G、(rr)439E、439H或439Q、(ss)440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V、(tt)E233P、(uu)L235E、(vv)L234A和L235A、(ww)L234A、L235A和G237A、(xx)L234A、L235A和P329G、(yy)L234F、L235E和P331S、(zz)L234A、L235E和G237A、(aaa)L234A、L235E、G237A和P331S(bbb)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S和P331S(IgG1σ)、(ccc)L234A、L235A和P329A、(ddd)G236R和L328R、(eee)G237A、(fff)F241A、(ggg)V264A、(hhh)D265A、(iii)D265A和N297A、(jjj)D265A和N297G、(kkk)D270A、(lll)A330L、(mmm)P331A或P331S或(nnn)选自(a)
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(uu)中的两个或更多个的任何组合，按照Kabat编号。11.根据权利要求1
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9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含人IgG4 Fc区。12.根据权利要求1
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9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含Fc区，所述Fc区包含与SEQ ID NO:320
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362中的任一个具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含通过尺寸排阻色谱法测定的至少约80％单体级分。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的抗体或抗原结合片段，表达至少约20ug/ml总抗体，任选约20ug/ml和70ug/mL总抗体。15.一种与TL1A结合的抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区，所述重链可变区包含：(a)包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1；(b)包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：