CCR5受体竞争性抑制剂、其应用和治疗方法技术

表达RANTES(CCL5)拮抗剂活性的CCR5/CCL5轴的竞争性抑制剂用于治疗性使用在有此需求的受试者中用于免疫调节治疗的方法。该竞争性抑制剂可能不具有CCL5激动剂活性并且能够用于抑制、中断、阻断、缓解、减缓以下的进程、和/或治疗与移植(包括移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症等相关的炎症和/或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。游活动。游活动。

【技术实现步骤摘要】
Axis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS；4:5447(2014)。
[0010]长期以来，炎症趋化因子主要被当作免疫和炎症不可缺少的“守门员”。然而，最近的研究表明，例如，癌细胞破坏了正常的趋化因子系统，这些分子及它们的受体以非常不同的方式成为肿瘤微环境的重要组成而发挥肿瘤促进作用。尽管在一些血液恶性肿瘤、淋巴瘤和大量的实体瘤中已经检测到CCR5受体和CCL5配体，但是关于CCL5配体/CCR5受体轴作用的广泛研究仅仅在有限数量的癌症中进行。Aldinucci et al.，The Inflammatory chemokine CCL5 and Cancer Progression，MEDIATORS OF INFLAMMATION，vol.2014，article ID 292376，12 pages。
[0011]CCR5受体是C
‑
C趋化因子G偶联蛋白受体，其在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞亚群等上表达。CCR5受体以蛇形方式跨越细胞质膜7次。细胞外部分代表HIV抑制性mAb的潜在靶点，并且包含1个氨基末端结构域(Nt)和3个细胞外环(ECL1、ECL2和ECL3)。CCR5的细胞外部分仅包含分布在四个结构域上的90个氨基酸。这些结构域中最大的是在Nt和ECL2上，每个约30个氨基酸。Olson et al.，CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV
‑
>1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March；4(2):104
‑
111(2009)。
[0012]CCRL配体和CCR5受体复合物的形成引起受体的构象变化，其激活该G
‑
蛋白的亚基，诱导信号传导并且导致环AMP(cAMP)、三磷酸肌醇、细胞内钙的水平变化和酪氨酸激酶活化。这些信号传导事件引起细胞极化和转录因子NF
‑
kB的易位，其导致吞噬能力的增加、细胞存活和促炎基因转录。一旦G
‑
蛋白依赖性信号传导产生，CCL5/CCR5受体复合物通过胞吞作用被内化。
[0013]近期计算推导出CCL5与CCR5复合在一起的完整复合物结构。据报道，CCL5的第1
‑
15残基部分被插入到CCR5结合口袋中；CCL5的第1
‑
6N
‑
末端结构域被埋在CCR5的跨膜区域内，并且CCL5的第7
‑
15残基部分主要被CCR5的N
‑
末端结构域和细胞外环所包围。CCL5残基Ala16、Arg17和第24
‑
50残基部分的另外的残基与CCR5的上游N
‑
末端结构域和细胞外环界面相互作用。据进一步报道，CCL5氨基末端的完整性对于受体结合和细胞活化是至关重要的。此外，已经报道，CCL5和HIV
‑
1主要与大多相同的CCR5残基相互作用，并且共享相同的趋化因子受体结合口袋。参见Tamamis et al.,Elucidating a Key Anti
‑
HIV
‑
1 and Cancer
‑
Associated Axis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS；4:5447(2014)。还单独报道了趋化因子(如CCL5配体)主要通过ECL2结合CCR5受体。Olson et al.,CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV
‑
1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March；4(2):104
‑
111(2009)。
[0014]证据表明CCL5/CCR5轴信号传导可能在某些类型的癌症例如乳腺癌和前列腺癌中被优先激活，并且这种信号传导促进疾病的进程。已经进行了使用抗
‑
CCR5结合剂来改变CCL5/CCR5信号传导与某些癌症类型关联的探索性努力。Sicoli et al.,CCR5 Receptor Antagonists Block Metastasis to Bone of v
‑
Src Oncogene
‑
Transformed Metastatic Prostate Cancer Cell Lines,CANCER RES.74(23),(2014)；Velasco
‑
Vel
á
zquez et al.,The CCL5/CCR5 Axis Promotes Metastasis In Basal Breast Cancer,ONCOIMMUNOLOGY,vol.2,issue 4(2013)；和Velasco
‑
Vel
á
zquez et al.,CCR5 Antagonis Blocks Metastasis of Basal Breast Cancer Cells,CANCER RES.72(15),(2012)。
[0015]存在抑制、中断、阻断、改变或修饰CCR5/CCL5受体/配体轴(即CCR5受体/CCL5配体轴)的多种化合物。已经开发了许多这些化合物用于治疗HIV
‑
1，其也与CCR5受体结合并且已知与CCL5共享一些结合共性。这类化合物包括细胞外或细胞跨膜CCR5结合剂，如例如PRO140(细胞外)和马拉韦罗(maraviroc)(跨膜)和其它化合物，如维立韦罗(vicriviroc)、阿拉韦罗(aplaviroc)、SCH
‑
C、TAK
‑
779和抗体如PA14、2D7、RoAb13、RoAb14、45523等。已经发现最有效的抗病毒抗
‑
CCR5单克隆抗体包括，例如PRO 140，单独或与Nt残基一起结合EL2中的CCR5受体氨基酸残基。还已经确定，抗CCR5单克隆抗体的CCR5受体结合位点不同于小分子CCR5拮抗剂。也就是说，可用的小分子CCR5拮抗剂，例如马拉韦罗，结合由跨膜螺旋形成的疏水空腔，即不与细胞外Nt或环区域结合。第七跨膜区中的氨基酸残基E283已经被特异性地鉴定为小分子的主要位点或相互作用，并且发现马拉韦罗和维立韦罗结合相同组的CCR5受体氨基酸。Olson et al.,CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV
‑
1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March；4(2):104
‑
111(2009)。
[0016]然而，还已经报道了CCL5配体和马拉韦罗通过共享两个受体位点：Nt和ECL2而停留在CCR5受体上，合成的CCL5衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗有免疫调节干预需求的受试者的方法，包括：对自身不具有CCL5激动剂活性的CCR5细胞受体施用竞争性抑制剂；和减少受试者中CCL5配体和CCR5受体的信号传导，其中所述竞争性抑制剂包含PRO 140、PRO 140的任何同种型，或PRO 140或PRO 140同种型的部分、片段、衍生物或缀合物。2.权利要求1的方法，其中所述竞争性抑制剂是PRO 140。3.权利要求1的方法，其中所述竞争性抑制剂导致受试者中的cAMP水平升高。4.权利要求1的方法，其中所述竞争性抑制剂减少受试者中...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：西托戴恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：