用于稳定含蛋白质制剂的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及某些含胆酸盐表面活性剂的组合物的用途，所述组合物用于在治疗学上有用的制剂中增强抗体和其他蛋白质的储存稳定性。制剂中增强抗体和其他蛋白质的储存稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于稳定含蛋白质制剂的组合物和方法


[0001]本专利技术涉及某些含胆酸盐表面活性剂的组合物的用途，所述组合物用于在治疗学上有用的制剂中增强抗体和其他蛋白质的储存稳定性。

技术介绍

[0002]当需要蛋白质制剂的稳定剂来保护蛋白质在摇动、搅拌、剪切和冻融时或在界面处于静止状态时不发生变性时，通常使用非离子洗涤剂(即表面活性剂)(参见，例如，美国专利号US 5,183,746)。这可以通过在许多含蛋白质产品中使用聚山梨酯来举例说明。例如，聚山梨酯20和80(也称为20和80)用于生物治疗产品的制剂中，既可用于防止表面吸附，又可作为针对蛋白质聚集的稳定剂(Kerwin,J.Pharm.Sci.97(8):2924
‑
2936(2008))。聚山梨酯是两亲性非离子表面活性剂，由聚氧乙烯(POE)山梨醇酐的脂肪酸酯组成，聚山梨酯20为聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯，聚山梨酯80为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
[0003]遗憾的是，聚山梨酯经由氧化或水解可发生降解。当聚山梨酯分子降解时，它会产生各种降解副产物，包括例如游离脂肪酸、POE山梨醇酐、PEG、PEG酯和烷基酸。这些副产物中的某些，包括游离脂肪酸(FFA)，可能增加含蛋白质制剂中的浊度和蛋白质聚集，并且可能减少可以保护制剂中蛋白质免于聚集或氧化的完整聚山梨酯的量。因此，尽管聚山梨酯通常用作蛋白质稳定剂，但是随着时间的推移，聚山梨酯降解释放的脂肪酸和其他降解副产物会对聚山梨酯在含蛋白质制剂中表现出的保护作用产生不利影响。
[0004]蛋白质在纯化和储存过程中会经历不同程度的降解，其中氧化(包括光诱导氧化)是对蛋白质稳定性和效力具有破坏性影响的主要降解途径之一。由于蛋白质三级结构的改变和蛋白质聚集，氧化反应导致氨基酸残基的破坏、肽键水解，从而导致蛋白质的不稳定性(Davies,J.Biol.Chem.262:9895
‑
901(1987))。Nguyen(Chapter 4 in Formulation and Delivery of Protein and Peptides(1994))、Hovorka(J.Pharm Sci.90:25369(2001))和Li(Biotech Bioengineering 48:490
‑
500)对蛋白质药物的氧化进行了综述(1995))。
[0005]鉴于上述情况，显然需要鉴定可用于在含蛋白质制剂中增强蛋白质稳定性和防止蛋白质的聚集和/或氧化的组合物。

技术实现思路

[0006]本公开基于这样的新发现，即某些胆酸盐表面活性剂可用于稳定治疗学上有用的制剂中抗体或其他蛋白质和/或减少此类抗体或其他蛋白质的聚集，并且还用于减少此类制剂中聚山梨酯表面活性剂的降解。此外，本文的胆酸盐表面活性剂可作为蛋白质稳定剂或聚集减少剂，用于以低于所述胆酸盐表面活性剂的至少约2.0mM或至少约0.2％(重量体积，w/v)的临界胶束浓度(CMC)值的浓度，稳定含蛋白质治疗制剂。在某些实施例中，以低于CMC值的浓度，与烷基糖苷表面活性剂相比，基于胆酸盐的表面活性剂还可以更有效地保护治疗性蛋白质制剂。因此，在一个方面，本公开涉及蛋白质的制剂，例如旨在用于治疗用途
的蛋白质，其包含至少一种胆酸盐表面活性剂，浓度低于其在25℃下在水中测量的CMC值。在某些实施例中，物质组合物中存在的蛋白质是抗体，其可以任选地是单克隆抗体。本公开还涉及容纳此类制剂的容器、包含此类容器的物品、以及制备所述制剂的方法。
[0007]在一些实施例中，制剂可以是水性的，可以在约2
‑
8℃的温度下稳定至少一年，和/或可以在约30℃的温度下稳定至少一个月。在一些实施例中，制剂不包含聚山梨酯或泊洛沙姆。在其他实施例中，制剂包含聚山梨酯和/或泊洛沙姆。在一些实施例中，制剂不包含烷基糖苷。在其他实施例中，制剂包含烷基糖苷。在一些实施例中，制剂不包含除了胆酸盐以外的其他表面活性剂。在其他实施例中，制剂包含其他表面活性剂。
[0008]本公开尤其包括一种蛋白质制剂，所述蛋白质制剂包含蛋白质和至少一种胆酸盐表面活性剂，所述至少一种胆酸盐表面活性剂在25℃下在水中具有2.0mM或更大、或0.2％(w/v)或更大的临界胶束浓度(CMC)值。在一些实施例中，蛋白是抗体，例如单克隆抗体。在一些实施例中，胆酸盐表面活性剂是两性离子的、非离子的、阴离子的，或选自CHAPS(3
‑
[(3
‑
胆酰胺基丙基)二甲基铵基]‑1‑
丙烷磺酸盐)、SGH(甘胆酸钠水合物)、牛磺胆酸钠水合物(STH)、胆酸钠水合物(SCH)、SdTH、SdCH、ScdCH、和BigCHAP(N,N
’‑
双
‑
(3
‑
D
‑
葡糖酰胺丙基)胆酰胺)。在一些实施例中，制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％浓度(w/v)的CHAPS。在一些实施例中，制剂包含0.025％至0.05％(w/v)浓度的CHAPS。在一些实施例中，制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％浓度(w/v)的BigCHAP。在一些实施例中，制剂包含0.025％至0.05％(w/v)浓度的BigCHAP。在一些实施例中，制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％浓度(w/v)的SGH、STH、或SCH。在一些实施例中，制剂包含0.025％至0.05％浓度的SGH、STH、或SCH。在一些实施例中，至少一种胆酸盐表面活性剂以小于其在25℃下在水中的CMC值的浓度存在。
[0009]在一些实施例中，制剂包含两性离子的或非离子的胆酸盐表面活性剂并且是低离子强度制剂。在一些此类情况下，制剂包含小于50mM的盐、小于40mM的盐、小于30mM的盐、或小于25mM的盐，例如钠盐、精氨酸盐、或组氨酸盐。
[0010]在一些实施例中，制剂包含阴离子胆酸盐表面活性剂，并且是高离子强度制剂。在一些此类情况下，制剂包含至少175mM的盐、至少200mM的盐、至少225mM的盐、或至少250mM的盐，例如钠盐、精氨酸盐、或组氨酸盐。
[0011]在一些实施例中，制剂适合治疗用途。在一些实施例中，制剂未经历冻干，例如即用型液体制剂。可替代地，制剂是复溶的冻干制剂。
[0012]在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种蛋白质制剂，所述蛋白质制剂包含蛋白质和至少一种胆酸盐表面活性剂，所述至少一种胆酸盐表面活性剂在25℃下在水中具有2.0mM或更大、或0.2％(w/v)或更大的临界胶束浓度(CMC)值。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述蛋白质是抗体。3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述抗体是单克隆抗体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制剂，其中所述胆酸盐表面活性剂是两性离子的、非离子的、阴离子的，或选自CHAPS(3
‑
[(3
‑
胆酰胺基丙基)二甲基铵基]
‑1‑
丙烷磺酸盐)、SGH(甘胆酸钠水合物)、牛磺胆酸钠水合物(STH)、胆酸钠水合物(SCH)、SdTH、SdCH、ScdCH、和BigCHAP(N,N
’‑
双
‑
(3
‑
D
‑
葡糖酰胺丙基)胆酰胺)。5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％(w/v)浓度的CHAPS。6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述制剂包含0.025％至0.05％(w/v)浓度的CHAPS。7.根据权利要求4所述的制剂，其中所述制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％(w/v)浓度的BigCHAP。8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述制剂包含0.025％至0.05％(w/v)浓度的BigCHAP。9.根据权利要求4所述的制剂，其中所述制剂包含0.5％或更小、0.4％或更小、0.3％或更小、0.1％或更小、0.05％或更小、0.04％或更小、0.025％或更小、0.02％或更小、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.05％、或0.025％至0.05％(w/v)浓度的SGH、STH、或SCH。10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂包含0.025％至0.05％浓度的SGH、STH、或SCH。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的制剂，其中所述至少一种胆酸盐表面活性剂以小于其在25℃下在水中的CMC值的浓度存在。12.根据权利要求1
‑
8或权利要求11中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含两性离子的或非离子的胆酸盐表面活性剂并且是低离子强度制剂。13.根据权利要求12所述的制剂，其包含小于50mM的盐、小于40mM的盐、小于30mM的盐或小于25mM的盐，例如钠盐、精氨酸盐或组氨酸盐。14.根据权利要求1
‑
4、9、或10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含阴离子胆酸盐表面活性剂并且是高离子强度制剂。15.根据权利要求14所述的制剂，其包含至少175mM的盐、至少200mM的盐、至少225mM的盐或至少250mM的盐，例如钠盐、精氨酸盐或组氨酸盐。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的制剂，所述制剂适合治疗用途。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的制剂，所述制剂未经历冻干。18.根据权利要求17所述的制剂，所述制剂是即用型液体制剂。19.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的制剂，所述制剂是复溶的冻干制剂。
20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的制剂，其中所述制剂不包含任何聚山梨酯、泊洛沙姆、普朗尼克、Brij或烷基糖苷表面活性剂。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的制剂，其中所述制剂不包含任何非胆酸盐表面活性剂。22.根据权利要求20或21所述的制剂，其中所述制剂基本上由以下组成：至少一种胆酸盐表面活性剂、至少一种蛋白质物质、至少一种缓冲剂物质和至少一种非表面活性剂稳定剂(例如糖、糖醇、氨基酸、肽、盐或其他蛋白质)。23.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的制剂，其中所述制剂进一步包含至少一种聚山梨酯或泊洛沙姆。24.根据权利要求23所述的制剂，其中所述制剂进一步包含聚山梨酯20或聚山梨酯80。25.根据权利要求24所述的制剂，其中所述制剂包含0.05％或更少、或0.01％或更少的聚山梨酯20或80。26.根据权利要求25所述的制剂，其中所述制剂不包含除了所述胆酸盐表面活性剂和聚山梨酯20或80以外的任何...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：