含有抗IL-6受体抗体的抑制BBB功能低下的抑制剂制造技术

提供了血脑屏障(BBB)功能降低的抑制剂，血脑屏障紧密连接的破坏的抑制剂，白细胞浸润到CNS的抑制剂，患者血液中的IgG渗透到CNS中的抑制剂，以及视神经脊髓炎谱系障碍、神经白塞病、神经系统结节病、中枢神经系统狼疮(神经精神狼疮)、自身免疫性脑炎、或福格特

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有抗IL
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6受体抗体的抑制BBB功能低下的抑制剂


[0001]本专利技术涉及血脑屏障(BBB)功能降低的抑制剂，血脑屏障紧密连接的破坏的抑制剂，白细胞浸润到CNS的抑制剂，患者血液中的IgG渗透到CNS中的抑制剂，以及视神经脊髓炎谱系障碍、神经白塞病、神经系统结节病(neurosarcoidosis)、中枢神经系统狼疮(神经精神狼疮)、自身免疫性脑炎、或福格特
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小柳
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原田病的治疗剂，该治疗剂抑制血脑屏障功能降低和/或恢复降低的血脑屏障功能，其包含：包含重链可变区和轻链可变区的抗体，该重链可变区含有具有SEQ ID NO:1的序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的CDR2、和具有SEQ ID NO:3的序列的CDR3，该轻链可变区含有具有SEQ ID NO:4的序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5的序列的CDR2、和具有SEQ ID NO:6的序列的CDR3。

技术介绍

[0002]血脑屏障(BBB)防止外来物质或炎症细胞侵入中枢神经系统(CNS)，并在维持中枢神经系统稳态方面发挥重要作用。其基本结构由三类细胞组成，即基底膜包围的血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞。内皮细胞形成紧密连接，并且周细胞通过基底膜包围血管内皮细胞。此外，星形胶质细胞的末端足沿基底膜发育形成胶质界膜(glia limitan)，并且这些紧密连接和胶质界膜充当物理屏障。除了物理屏障外，BBB还具有以下特点，例如通过BBB中表达的各种转运蛋白和受体严格控制循环血液与中枢神经系统之间的物质交换。这些特性可以防止外来物质和炎症细胞侵入中枢神经系统，并在维持中枢神经系统稳态方面发挥重要作用。当这种BBB功能因某种原因被破坏时，各种致病物质和炎症细胞可渗透到中枢神经系统中，引发严重损害神经元的炎症反应。
[0003]视神经脊髓炎相关障碍(视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD))是一种重度炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，最初被称为Devic病。在2006年，Wingerchuk等人提出了NMO(至少涉及视神经炎和脊髓炎)的诊断标准，并且在2007年，除了典型的NMO病例外，单独的视神经炎或脊髓炎病例开始归入同一类别，称为NMOSD。此外，NMOSD的概念是在2015年作为广义的一组疾病提出的，目前诊断名称NMOSD被广泛且普遍使用。临床上其以视神经炎和/或横贯性脊髓炎为特征(NPL 1)，并常引起重度功能障碍，导致各种损伤，例如视力损伤(失明)、运动损伤和感觉损伤。NMOSD是反复复发和缓解的疾病，在重度复发时，可导致步态障碍、完全性截瘫、或完全感觉丧失。通常，NMO病理学不是继发性进行性的，大多数损伤由重度、单次、急性发作引起。
[0004]SA237是修饰的IgG2人源化抗人IL
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6受体中和抗体，设计为通过修饰托珠单抗(其是IgG1抗体)的氨基酸序列以延长血浆半衰期。与托珠单抗相比，SA237具有以下特点：例如1)通过pH依赖性IL
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6受体结合延长血浆半衰期、降低抗体等电点、和在酸性条件下增强与FcRn的结合；以及2)通过降低Fcγ受体结合能力和采用IgG2结构以降低效应器作用(例如ADCC/CDC)。
[0005]已在视神经脊髓炎谱系障碍(NPL 2至7)患者中开展SA237的临床试验。
[0006]已知自身抗体抗AQP4抗体参与视神经脊髓炎谱系障碍的发病机制，已报道浆母细
胞是其产生的来源，IL
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6促进浆母细胞存活和抗AQP4抗体产生能力，并且这些被抗IL
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6受体抗体抑制(NPL 8)。此外，已报道IL
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6参与BBB功能降低和抗AQP4抗体向CNS的转移，因为NMO患者脑脊液(CSF)中IL
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6浓度很高以及与CSF中IL
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6浓度相关的由CSF/血清白蛋白比评估的BBB(血脑屏障)渗透性(NPL 9)。此外，使用共培养内皮细胞和星形胶质细胞的体外BBB模型进行的评价表明，NMO
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IgG(源自NMO患者的IgG)作用于星形胶质细胞以产生IL
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6，并且IL
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6增加内皮细胞的渗透和炎症细胞的浸润，并降低BBB功能。此外，已报道抗IL
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6受体抗体可抑制NMO
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IgG对炎症细胞浸润的增强(NPL 10)。
[0007]然而，目前尚不清楚SA237抑制BBB功能降低。
[0008]引用列表
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ID NO:7的轻链可变区和SEQ ID NO:8的重链可变区的抗体。14.根据权利要求1至13中任一项所述的抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹下幸男，神田隆，芹泽贤一，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：