【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物与PARP抑制剂的组合
[0001]本专利技术涉及一种用于治疗癌症的医药组合物和癌症的治疗方法，其特征在于，特定的抗体－药物偶联物与PARP抑制剂被组合给药。
技术介绍
[0002]抗体－药物偶联物(Antibody
‑
Drug Conjugate；ADC)在癌症治疗等中使用，使具有细胞毒活性的药物与抗体结合而成，所述抗体例如与在癌细胞表面表达的抗原结合，通过该结合能使抗原在细胞中内化。ADC通过高效地将药物传递至癌细胞，使药物蓄积于癌细胞内，可以期待杀死癌细胞。
[0003]作为用于ADC的药物而有用的药物之一，可列举出吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)。PBD通过与DNA小沟的PuGPu序列等结合而显示出细胞毒性。作为源自天然的PBD的安曲霉素(anthramycin)在1965年被首次发现，之后发现了各种源自天然的PBD及其类似物的PBD(非专利文献1～4)。
[0004]PBD的通式由下式表示。
[0005][0006]已知PBD在A、C环部上的取代基的数量、种类、取代部位各不相同，此外，在B、C环部上的不饱和度各不相同。
[0007]已知PBD通过形成二聚物结构来大幅提高细胞毒性(非专利文献5、6)，还报道了各种将二聚物PBD进行ADC化的物质(专利文献1～15)。然而，在C2位具有螺环的PBD或其ADC体是未知的。
[0008]聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP：poly ADP
‑
ribose po
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，其特征在于，所述医药组合物为包含抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物和/或PARP抑制剂的用于癌症治疗的医药组合物，所述抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物与所述PARP抑制剂被组合给药，所述偶联物由下式表示：或者或者
或者或、或者在上述所示的各结构式中，m1为整数1或2，Ab为抗体或该抗体的功能性片段，N297糖链为具有下式所示的结构的N297－(Fuc)MSG1、N297－(Fuc)MSG2或它们的混合物、或N297－(Fuc)SG，
式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，N297糖链中的L(PEG)表示*－(CH2CH2－O)3－CH2CH2－NH－，在此，右端的氨基经由酰胺键与N297糖链的β－Man的支链的1－3链侧或/和1－6链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸键合，左端的星号*表示与所述式中的三唑环上的1位或3位氮原子结合。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，抗体与在肿瘤细胞表达的抗原结合，被吞入肿瘤细胞内而内化。3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，抗体具有抗肿瘤效果。4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，抗体为抗CLDN6抗体、抗CLDN9抗体、抗CLDN6/CLDN9抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗DLL3抗体、抗FAP抗体、抗CDH11抗体、抗A33抗体、抗CanAg抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD25抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD98抗体、抗B7－H3抗体、抗TROP2抗体、抗CEA抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗FGFR2抗体、抗G250抗体、抗MUC1抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin－C抗体、抗SLC44A4抗体、抗Mesothelin抗体、抗EGFR抗体、抗5T4抗体、抗LRRC15抗体、抗DR5抗体、抗CDH3抗体、抗PDPN抗体或抗CD123抗体。5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于，抗体与CLDN6和/或CLDN9特异性结合。6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，抗体包含：含以下的(a)或(b)所述的CDRH1、CDRH2以及CDRH3的重链，和含以下的(a)或(b)所述的CDRL1、CDRL2以及CDRL3的轻链，(a)由序列号9所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号10所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号11所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号5所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号6所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号7所述的氨基酸序列或该氨基酸序列中一个或两个氨基酸被取代的氨基酸序列形成的CDRL3，或，(b)由序列号15所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号16所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号17所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号12所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号13所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号14所述的氨基酸序列形成的CDRL3。7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中，
抗体包含：含以下的(a)或(b)所述的CDRH1、CDRH2以及CDRH3的重链，和含以下的(a)或(b)所述的CDRL1、CDRL2以及CDRL3的轻链，(a)由序列号9所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号10所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号11所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号5所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号6所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号7所述的氨基酸序列或序列号8所述的氨基酸序列形成的CDRL3，或，(b)由序列号15所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号16所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号17所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号12所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号13所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号14所述的氨基酸序列形成的CDRL3。8.根据权利要求5～7中任一项所述的医药组合物，其中，抗体包含以下的(a)或(b)所述的重链可变区和轻链可变区，(a)由序列号21所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号19所述的氨基酸序列形成的轻链可变区，或，(b)由序列号25所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号23所述的氨基酸序列形成的轻链可变区。9.根据权利要求5～8中任一项所述的医药组合物，其中，包含：由选自由以下的(a)～(e)构成的组中的氨基酸序列形成的重链可变区，和由选自由以下的(f)～(k)构成的组中的氨基酸序列形成的轻链可变区，(a)序列号54所述的氨基酸序列，(b)序列号58所述的氨基酸序列，(c)序列号62所述的氨基酸序列，(d)对于(a)～(c)的序列中各CDR序列以外的框架区的序列具有至少95％以上的同源性的氨基酸序列，(e)在(a)～(c)的序列中各CDR序列以外的框架区的序列中、缺失一个或几个氨基酸、取代一个或几个氨基酸或添加一个或几个氨基酸而成的氨基酸序列，(f)序列号38所述的氨基酸序列，(g)序列号42所述的氨基酸序列，(h)序列号46所述的氨基酸序列，(i)序列号50所述的氨基酸序列，(j)对于(f)～(i)的序列中各CDR序列以外的框架区的序列具有至少95％以上的同源性的氨基酸序列，以及，(k)在(f)～(i)的序列中各CDR序列以外的框架区的序列中、缺失一个或几个氨基酸、取代一个或几个氨基酸或添加一个或几个氨基酸而成的氨基酸序列。10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中，抗体包含选自由以下的(a)～(e)构成的组中的重链可变区和轻链可变区，(a)由序列号54所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号38所述的氨基酸序列形成的轻链可变区，(b)由序列号58所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号42所述的氨基酸序列
形成的轻链可变区，(c)由序列号54所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号46所述的氨基酸序列形成的轻链可变区，(d)由序列号58所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号50所述的氨基酸序列形成的轻链可变区所构成的轻链可变区，以及，(e)由序列号62所述的氨基酸序列形成的重链可变区和由序列号46所述的氨基酸序列形成的轻链可变区。11.根据权利要求5～10中任一项所述的医药组合物，其中，抗体为嵌合抗体。12.根据权利要求5～10中任一项所述的医药组合物，其中，抗体为人源化抗体。13.根据权利要求5～12中任一项所述的医药组合物，其中，抗体包含人IgG1、人IgG2或人IgG4的重链恒定区。14.根据权利要求12或13所述的医药组合物，其中，包含：选自由以下的(a)～(e)构成的组中的重链和轻链，(a)由序列号52的氨基酸编号20～471所述的氨基酸序列形成的重链和由序列号36的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链，(b)由序列号56的氨基酸编号20～471所述的氨基酸序列形成的重链和由序列号40的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链，(c)由序列号52的氨基酸编号20～471所述的氨基酸序列形成的重链和由序列号44的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链，(d)由序列号56的氨基酸编号20～471所述的氨基酸序列形成的重链和由序列号48的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链，以及，(e)由序列号60的氨基酸编号20～471所述的氨基酸序列形成的重链和由序列号44的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链。15.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，抗体与权利要求6～10以及14中任一项所述的抗体、在与CLDN6和/或CLDN9的结合上进行竞争，或抗体与权利要求6～10以及14中任一项所述的抗体所识别的CLDN6和/或CLDN9上的部位结合。16.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，抗体与HER2特异性结合。17.根据权利要求16所述的医药组合物，其中，具有抗体依赖性细胞毒ADCC活性和/或补体依赖性细胞毒CDC活性。18.根据权利要求16所述的医药组合物，其中，抗体的重链恒定区为人IgG1的重链恒定区，包含引起ADCC和/或CDC活性的降低的变异。19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中，抗体的重链恒定区为人IgG1的重链恒定区，所述重链恒定区中由EU Index所示的234位和235位亮氨酸被丙氨酸取代。
20.根据权利要求16或17所述的医药组合物，其中，为包含由序列号65所述的氨基酸序列形成的重链、和由序列号64所述的氨基酸序列形成的轻链的抗体。21.根据权利要求16、18以及19中任一项所述的医药组合物，其中，为包含由序列号75的氨基酸编号20～139所述的氨基酸序列形成的重链可变区、和由序列号73的氨基酸编号21～127所述的氨基酸序列形成的轻链可变区的抗体。22.根据权利要求16、18、19以及21中任一项所述的医药组合物，其中，为包含由序列号75的氨基酸编号20～469所述的氨基酸序列形成的重链、和由序列号73的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链的抗体。23.根据权利要求16、18、19以及21中任一项所述的医药组合物，其中，为包含由序列号77的氨基酸编号20～469所述的氨基酸序列形成的重链、和由序列号76的氨基酸编号21～234所述的氨基酸序列形成的轻链的抗体。24.根据权利要求5～23中任一项所述的医药组合物，其中，抗体包括选自由N－连接糖基化、O－连接糖基化、N末端加工、C末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸的异构化、蛋氨酸的氧化、N末端的蛋氨酸残基的添加、脯氨酸残基的酰胺化以及重链的羧基末端的一个或两个氨基酸残基的缺失构成的组中的一种或两种以上的修饰。25.根据权利要求24所述的医药组合物，其中，在抗体的重链的羧基末端缺失一个或几个氨基酸残基。26.根据权利要求24或25所述的医药组合物，其中，在抗体的两条重链双方的羧基末端缺失一个氨基酸残基。27.根据权利要求24～26中任一项所述的医药组合物，其中，抗体的重链的羧基末端的脯氨酸残基进一步被酰胺化。28.根据权利要求1～27中任一项所述的医药组合物，其中，N297糖链为N297－(Fuc)MSG1。29.根据权利要求1～28中任一项所述的医药组合物，其中，m1为整数1。30.根据权利要求1～29中任一项所述的医药组合物，其中，抗体―吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物中的每一分子抗体的平均药物结合数为1～3或3～5。31.根据权利要求1～30中任一项所述的医药组合物，其中，PARP抑制剂为奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕利或者他拉唑帕尼、或它们的药理上可接受的盐。32.根据权利要求1～31中任一项所述的医药组合物，其特征在于，在各自不同的制剂中作为有效成分而含有抗体－药物偶联物与PARP抑制剂，抗体－药物偶联物与PARP抑制剂同时或在不同的时间进行给药。33.根据权利要求1～32中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物用于治疗选自由肺癌、肾癌、尿路上皮癌、大肠癌、前列腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、食道癌癌、子宫体癌、睾丸癌、宫颈癌、胎盘绒毛膜癌、脑肿瘤、头颈癌以及它们的转移性形态构成的组中的至
少一种癌症，其中，所述肺癌包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌等，所述卵巢癌包括表层上皮性肿瘤、间质性肿瘤、生殖细胞肿瘤等，所述睾丸癌包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤。34.一种癌症的治疗方法，其特征在于，抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物与PARP抑制剂被组合给药，所述偶联物由下式表示：或者或者或者
或者或、或者在上述所示的各结构式中，m1为整数1或2，Ab为抗体或该抗体的功能性片段，N297糖链为具有下式所示的结构的N297－(Fuc)MSG1、N297－(Fuc)MSG2或它们的混合
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