本公开的问题为提供抗原结合分子、编码该抗原结合分子的多核苷酸、包含该多核苷酸的载体、保有该载体的细胞、包含各自不同的多种该抗原结合分子的文库、包含该抗原结合分子的药物组合物、筛选该抗原结合分子的方法、及制备其的方法等，其中所述抗原结合分子的抗原结合活性相应于靶组织特异性的低分子化合物的浓度而变化。本发明专利技术人发现了作为肿瘤组织特异性的低分子化合物的甲硫腺苷(MTA)，创建了针对抗原的结合活性依赖于MTA的浓度而变化的抗原结合结构域或包含该抗原结合结构域的抗原结合分子，进一步创建了含有各自不同的多个抗原结合结构域或包含该抗原结合结构域的抗原结合分子的文库，发现了通过应用该文库可以解决上述问题。通过应用本公开的抗原结合分子，可以靶组织特异性地治疗以靶组织(例如肿瘤组织)为原因的各种疾病(例如癌)。织)为原因的各种疾病(例如癌)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含对抗原的结合活性因MTA而变化的抗原结合结构域的抗原结合分子及用于获得该抗原结合结构域的文库
[0001]本公开涉及包含针对抗原的结合活性依赖于甲硫腺苷(Methylthioadenosine，MTA)而变化的抗原结合结构域的抗原结合分子、该抗原结合结构域或该抗原结合分子的制备方法及筛选方法、用于获得该抗原结合结构域或该抗原结合分子的文库及其设计方法、以及包含该抗原结合分子的药物组合物。另外，本公开也涉及用于有效地获得针对抗原的结合活性依赖于低分子化合物而变化的抗原结合结构域的文库的设计方法。进一步，本公开也涉及与MTA特异性结合的抗原结合分子及利用该抗原结合分子的MTA浓度测定方法及疾病的诊断方法。
技术介绍
[0002]抗体由于在血浆中的稳定性高、副作用也少，因而作为药品受到关注。其中IgG型的抗体药物已经大量上市，当前还有大量的抗体药物正在开发(非专利文献1和非专利文献2)。
[0003]作为使用抗体药物的癌治疗药，迄今为止的针对CD20抗原的利妥昔单抗(美罗华，Rituxan)、针对EGFR抗原的西妥昔单抗、针对HER2抗原的赫赛汀等已被认可(非专利文献3)。这些抗体分子与癌细胞中表达的抗原结合，通过ADCC等发挥针对癌细胞的细胞毒性。已知这种基于ADCC等的细胞毒性依赖于表达于治疗用途抗体的靶细胞的抗原数目(非专利文献4)，因此从治疗用途抗体的效果的观点出发，优选作为靶的抗原的表达量高。但是，即便抗原的表达量高，当抗原在正常组织表达时，针对正常细胞也会发生ADCC等的毒性，因而副作用成为大问题。因此，作为癌症治疗药的治疗用途抗体所靶向的抗原，优选在癌细胞中特异性表达。
[0004]获得发挥基于ADCC活性的细胞毒性的抗体药物的成功后，报道了通过下述等而发挥强效细胞毒性的第二代改良抗体分子：通过除去天然型人IgG1的Fc区的N型糖链的岩藻糖而实现ADCC活性的增强(非专利文献5)、通过天然型人IgG1的Fc区的氨基酸置换而增强对FcγRIIIa的结合所实现的ADCC活性的增强(非专利文献6)等。作为除了通过上述的NK细胞介导的ADCC活性以外的机制对癌细胞发挥伤害活性的抗体药物，还报道了下述等发挥更强效的细胞毒性的改良抗体分子：将具有强效的细胞毒性的药物与抗体缀合而成的Antibody Drug Conjugate(ADC)(非专利文献7)、和通过将T细胞招募至癌细胞而发挥对癌细胞的毒性的低分子抗体(非专利文献8)等。
[0005]对这些发挥更强效细胞毒性的抗体分子而言，即使对抗原的表达不多的癌细胞也可发挥细胞毒性，另一方面，对抗原的表达少的正常组织却也同样地发挥细胞毒性。实际上，与为针对EGFR抗原的天然型人IgG1的西妥昔单抗相比，为针对CD3和EGFR的双特异性抗体的EGFR
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BiTE能够通过将T细胞招募至癌细胞而对癌细胞发挥强效的细胞毒性，从而发挥抗肿瘤效果。另一方面，也确认到由于EGFR在正常组织中也有表达，因而在将EGFR
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BiTE施用于食蟹猴时出现出严重的副作用(非专利文献9)。另外，Bivatuzumab Mertansine为针对
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[0026]非专利文献10：Phase I trial with the CD44v6
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targeting immuno conjugate bivatuzumab mertansine in head and neck squamous cell ca rcinoma.Riechelmann H,Sauter A,Golz本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗原结合分子，其包含针对抗原的结合活性依赖于5
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甲硫腺苷(MTA)而变化的抗原结合结构域。2.根据权利要求1所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合结构域在MTA存在下的针对所述抗原的结合活性与在不存在MTA的条件下的针对所述抗原的结合活性不同。3.权利要求1或2所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合结构域包含抗体可变区或/和单结构域抗体。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合结构域在MTA存在下的针对抗原的结合活性比所述抗原结合结构域在不存在MTA的条件下的针对抗原的结合活性强。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原是膜型分子并且是在癌组织表达的抗原。6.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的抗原结合分子。7.文库，其主要包含：序列彼此不同的多个包含抗原结合结构域的抗原结合分子、或/和编码序列彼此不同的多个包含抗原结合结构域的抗原结合分子的核酸，其中所述抗原结合结构域是与MTA相互作用的抗原结合结构域。8.根据权利要求7所述的文库，其中，所述抗原结合结构域是抗体可变区。9.根据权利要求8所述的文库，其包含：序列彼此不同的多个抗体可变区改变体，所述改变体具有与位于抗体可变区未改变体中的1个或多个氨基酸位点的氨基酸不同的氨基酸，所述抗体可变区未改变体具有针对MTA的结合活性；或/和分别编码序列彼此不同的多个抗体可变区改变体的核酸，所述改变体具有与位于抗体可变区未改变体中的1个或多个氨基酸位点的氨基酸不同的氨基酸，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书一七九页序列表四二页附图二五页，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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