涉及施用抗CCR5受体试剂的治疗或预防移植物抗宿主病的方法技术

本发明专利技术提供了对免疫调节细胞受体的抑制或阻断，以治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)。因此，本发明专利技术总体上涉及使用抗CCR5细胞受体结合剂例如PRO 140来治疗或预防GVHD的组合物和方法。

Methods of treatment or prevention of graft-versus-host disease involving the use of anti CCR5 receptor reagents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及施用抗CCR5受体试剂的治疗或预防移植物抗宿主病的方法背景
本公开内容涉及CCR5受体的竞争性抑制剂例如单克隆抗体PRO140在治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)中的用途。相关现有技术的说明GVHD是同种异体造血干细胞移植(AHSCT)的主要并发症，具有显著的发病率和死亡率。免疫学和炎症学的新发现扩展了我们对GVHD的理解，其中化学疗法或辐照引起的组织损伤导致细胞因子释放，其活化T细胞，导致增殖和分化、运输至靶器官以及组织破坏和炎症。对这种疾病机制的见解直接与预防策略和疗法(例如免疫抑制、T细胞耗竭、钙调磷酸酶抑制剂、CCR5细胞受体拮抗剂、肠道去污、体外光分离置换疗法等)的发展有关。GVHD通常被表征为急性GVHD或慢性GVHD，并影响例如肠道、肝脏和皮肤。炎症可能响应于创伤、化学或物理损伤、自身免疫反应、传染原、癌症等而发生。炎症是先天免疫的重要组成部分，对于引发适应性免疫和免疫反应的效应期是必需的。可溶性介质(例如趋化因子)被显示在驱动炎症的各种成分(尤其是白细胞涌入)中起着重要作用。趋化因子及其受体在许多人类疾病(包括HIV、自身免疫疾病、炎性疾病和器官移植排斥)中很重要，并且可以包括例如趋化因子CCL5(RANTES)和细胞受体CCR5。目前，已经工业开发了靶向趋化因子受体的小分子拮抗剂和人源化单克隆抗体，并已在动物、临床前模型和I期试验中进行了测试。数据表明，CCR5+T细胞在介导人GVHD中很重要。已经显示趋化因子受体CCR5介导鼠GVHD的发病机理。据报道，人急性GVHD样品皮肤中的浸润淋巴细胞主要是CCR5+T细胞。LisaPalmer,GeorgeSale,JohnBalogun,DanLi,DanJones,JeffreyMolldrem,RainerStorb,QingMa,ChemokineReceptorCCR5MediatesAllo-ImmuneResponsesinGraft-vs-HostDisease,BiolBloodMarrowTransplant.2010March；16(3):311-319,doi:10.1016/j.bbmt2009.12.002。还已经发现CCR5+群体表现出活化的效应T细胞表型的特征。在异体刺激下，CCR5表达上调，并且CCR5+细胞在T细胞活化标志物的共表达下增殖。此外，活化的产生炎性细胞因子TNFα、IL-2或IFN-γ的T细胞呈CCR5阳性。因此，可以理解CCR5是GVHD效应细胞的标志物，并且CCR5+T细胞是人急性GVHD发病机理的积极参与者。如上所述，免疫抑制已被用作GVHD的预防疗法，并且已经成为预防GVHD的主要药理策略。自20世纪50年代以来，一直使用甲氨蝶呤作为通过抑制二氢叶酸还原酶以及产生胸苷和嘌呤来关闭T细胞的方法。AnthonyD.SungandNelsonJ.Chao,ConciseReview:AcuteGraft-Versus-HostDisease:Immunobiology,Prevention,andTreatment,StemCellsTranslationsMedicine2013；2:25-32(“Sung2013”)。移植后，环磷酰胺是另一种消除快速分裂T细胞的方法，其在最近的临床试验中显示出了希望。钙调磷酸酶抑制剂环孢菌素和他克莫司抑制T细胞增殖；自20世纪70年代以来，与甲氨蝶呤的组合已被成功使用，并且是大多数预防方案的基石。然而，这些药剂具有许多副作用，包括延迟的细胞计数和免疫恢复、血栓性微血管病和可逆性后部脑病综合征。肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂吗替麦考酚酯和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂西罗莫司已被提议作为替代药剂，但在最佳药物组合、给药剂量或时机方面尚无明确共识。其他药物试图靶向细胞因子/趋化因子-受体相互作用，其似乎是GVHD发展不可或缺的。据报道使用马拉韦罗获得了一些成功，其是一种小分子CCR5拮抗剂，其被报道阻断T细胞的趋化性并显著降低胃肠道和肝脏GVHD的发生率。同时，尽管细胞因子IL-1和TNF-α发挥了核心作用，但阻断这些途径的药物(依那西普、英夫利昔单抗)仍未能改善急性GVHD的发生率。减少GVHD的替代方法涉及靶向并抑制触发导致GVHD的下游事件级联的细胞因子风暴。例如，降低预处理强度导致较少的组织损伤，并且已经显示出减少GVHD。此外，与单独使用环丙沙星相比，显示使用环丙沙星和甲硝唑进行肠道去污降低急性GVHD的风险。然而，尝试使用角质形成细胞生长因子(帕利夫明)来维持上皮的完整性并不能降低GVHD的风险，尽管已显示帕利夫明降低粘膜炎的风险。鉴于T细胞在GVHD中的核心作用，自20世纪80年代以来就一直在研究T细胞耗竭(TCD)作为预防策略。这可以通过物理技术例如离体逆流离心淘析或大豆凝集素凝集和E-花结(E-rosetting)或者通过免疫学方法例如离体或体内施用抗血清(抗胸腺细胞球蛋白)或单克隆抗体完成；阳性选择技术也可以离体分离CD34+细胞，从而可以丢弃T细胞。随机试验已显示，尽管TCD成功降低了GVHD的风险，但移植失败、疾病复发和机会性感染的风险却增加了。但是，其中一些风险可以减轻(例如，更高的CD34+细胞剂量以促进移植，抗生素预防措施以防止机会性感染)，并且最近的单臂试验显示3年无病生存率接近60％。此外，T细胞耗竭策略例如体内施用抗CD52抗体阿仑珠单抗可以促进从HLA错配单倍体相同供体的移植，而没有明显的GVHD，为没有HLA匹配供体的患者提供了移植选择。与在免疫监视中重要的“稳态”组(例如CCR7)相比，CCR5被认为是由促炎性刺激以协调免疫反应调节的“炎性”趋化因子受体之一。炎性趋化因子受体在组织损伤或炎症过程中上调，并参与T细胞极化。已发现产生细胞因子TNFα、IL-2或IFN-γ的活化的T细胞呈CCR5阳性。基因表达谱已显示，在人aGVHD期间，CCR5被上调。数据进一步证明，在同种异体刺激下，CCR5表达于活化、上调和增殖的T细胞上。实际上，已经报道了CCR5在T细胞上的表达限于增殖的T淋巴细胞。相反，在增殖和非增殖T细胞中均发现CCR7，并且CCR7的表达没有显著增加。有趣的是，另一种炎性趋化因子受体CXCR3没有显示出与CCR5相同的限于增殖细胞。尽管几乎所有增殖的T细胞都呈CXCR3阳性，但仍有大量的非增殖T细胞表达这种趋化因子受体。因此，现有信息表明CCR5表达在同种免疫反应和GVHD中的关键作用。实际上，在原位检查aGVHD患者的皮肤和嘴唇活检的CCR5表达中，发现大多数浸润性T细胞呈CCR5阳性。CCR5在CD4+(Th1)T细胞和活化的抗原特异性CD8+T细胞上都高度上调。使用细胞内细胞因子测定法，已发现产生炎性细胞因子TNFα、IL-2或IFN-γ的活化的CD4+T细胞呈CCR5阳性。另外，产生TNFα和IL-2的CD8+T细胞也表达CCR5。该观察结果支持以下观点：CCR5是积极参与GVHD的“细胞因子风暴”的效应T细胞的标志物。此外，已经证明了CCR5缺失突变在GVHD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防GVHD的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本身不具有CCL5激动剂活性的针对CCR5细胞受体的竞争性抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 US 62/504,749;20171114 US 62/585,9741.一种治疗或预防GVHD的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本身不具有CCL5激动剂活性的针对CCR5细胞受体的竞争性抑制剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述竞争性抑制剂与CCR5细胞受体的ECL-2环结合。


3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂与CCL5竞争结合CCR5细胞受体。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂包括单克隆抗体PA14、PRO140或CCR5mAb004或其结合片段。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂当单独添加至CD4+T细胞时不影响cAMP水平。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂不影响CHO-K1细胞的趋化性。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出维持的体重。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者没有表现出与GVHD相关的身体体征。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者在治疗后三十天内没有表现出与GVHD相关的身体体征。


10.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者在治疗后七十天内没有表现出与GVHD相关的身体体征。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GVHD是急性GVHD。


12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GVHD是慢性GVHD。


13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂在移植前施用至所述受试者。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂在移植过程中施用至所述受试者。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述竞争性抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·伯格，
申请(专利权)人：西托戴恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US