包含抗191P4D12抗体药物偶联物的药物组合物及其使用方法技术

一种药物组合物，其包含抗体药物偶联物，所述药物抗体偶联物包含与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元偶联的能与191P4D12结合的抗体或其抗原结合片段，和药学上可接受的赋形剂，其包含L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗191P4D12抗体药物偶联物的药物组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月3日提交的美国临时专利申请序列号62/774,819的优先权，其公开通过引用全文纳入本文。
1.

[0001]本文提供了抗191P4D12抗体药物偶联物的药物组合物。本文还提供了使用该药物组合物的方法。2.背景
[0002]药物物质通常作为制剂的一部分与具有不同和特定药物功能的一种或多种其他试剂联用。药物赋形剂具有各种功能并以多种不同方式对药物制剂作出贡献，例如，增溶、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。在配制活性药物物质时可考虑的性质包括生物利用度、易制性、易给药性、剂型稳定性。由于所配制的活性药物物质的不同性质，剂型通常需要专门针对活性药物定制的药物赋形剂，以实现有利的物理和药学性质。
[0003]因此，需要具有有利物理和药物性质的抗191P4D12抗体
‑
药物偶联物的药物组合物。本专利技术满足该需求，并且还提供了相关优点。
3.
技术实现思路

[0004]在一个方面中，本文提供了药物组合物，其包含(a)抗体药物偶联物，其包含与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元偶联的能与191P4D12结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:7中所示重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:8中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；和(b)药学上可接受的赋形剂，其包含L
‑
组氨酸，聚山梨醇酯
‑
20(吐温
‑
20)，和海藻糖二水合物和蔗糖两者之至少一者。
[0005]在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括：含有氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR H1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR H2，含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR L1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR L3。
[0006]在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第136个氨基酸(丝氨酸)范围的氨基酸序列，而所述轻链可变区包含从SEQ ID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第130个氨基酸(精氨酸)范围的氨基酸序列。
[0007]在一些实施方式中，所述抗体包括重链和轻链，所述重链包含从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列，而所述轻链包含从SEQ ID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列。
[0008]在一些实施方式中，抗原结合片段是Fab、F(ab')2、Fv或scFv片段。
[0009]在一些实施方式中，抗体是完全人抗体。
[0010]在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
[0011]在一些实施方式中，抗体药物偶联物具有下述结构：其中L
‑
代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1
‑
10。
[0012]在一些实施方式中，p是2
‑
8。
[0013]在一些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段通过接头连接单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的各个单元。
[0014]在一些实施方式中，接头是酶可裂解接头，并且在一个实施方式中，所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形式键。
[0015]在一些实施方式中，接头具有下式：
–
A
a
–
W
w
–
Y
y
–
；其中
–
A
–
是延伸体单元(stretcher unit)，a是0或1；
–
W
–
是氨基酸单元，w是0
‑
12内的整数，和
–
Y
–
是间隔单元，y是0、1或2。
[0016]在一些实施方式中，所述延伸体单元具有下述式(I)结构；所述氨基酸单元是缬氨酸瓜氨酸；和所述间隔单元是具有下述式(2)结构的PAB基团：
[0017]在一些实施方式中，所述延伸体单元与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中所述间隔单元通过氨基甲酸酯基团与MMAE连接。
[0018]在一些实施方式中，所述抗体药物偶联物包含1
‑
10个MMAE单元/抗体或其抗原结合片段。
[0019]在一些实施方式中，所述抗体药物偶联物包含2
‑
8个MMAE单元/抗体或其抗原结合片段。
[0020]在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约1
‑
约20mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约5
‑
约15mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为约8
‑
约12mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物
组合物包含浓度为约10mg/mL的抗体药物偶联物。
[0021]在一些实施方式中，L
‑
组氨酸以约5
‑
约50mN的范围存在。在其它实施方式中，L
‑
组氨酸以约10
‑
约40mN的范围存在。在其它实施方式中，L
‑
组氨酸以约15
‑
约35mN的范围存在。在其它实施方式中，L
‑
组氨酸以约15
‑
约30mN的范围存在。在其它实施方式中，L
‑
组氨酸以约15
‑
约25mN的范围存在。在其他实施方式中，L
‑
组氨酸以约20mM存在。
[0022]在一些实施方式中，吐温
‑
20的浓度范围为约0.001
‑
约0.1％(v/v)。在其它实施方式中，吐温
‑
20的浓度范围为约0.0025
‑
约0.075％(v/v)。在其它实施方式中，吐温
‑
20的浓度范围为约0.005
‑
约0.05％(v/v)。在其它实施方式中，吐温
‑
20的浓度范围为约0.01
‑
约0.03％(v/v)。在其它实施方式中，吐温
‑
20的浓度范围为约0.02％(v/v)。
[0023]在一些实施方式中，本文提供的药物组合物包含海藻糖二水合物。在一些实施方式中，海藻糖二水合物以约1
‑
约20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：(a)抗体药物偶联物，其包含与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元偶联的能与191P4D12结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:7中所示重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:8中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；和(b)药学上可接受的赋形剂，其包含L
‑
组氨酸，聚山梨醇酯
‑
20(吐温
‑
20)，和海藻糖二水合物和蔗糖之至少一者。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR H1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR H2，含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR L1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR L3。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第136个氨基酸(丝氨酸)范围的氨基酸序列，而所述轻链可变区包含从SEQ ID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第130个氨基酸(精氨酸)范围的氨基酸序列。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体包括重链和轻链，所述重链包含从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列，而所述轻链包含从SEQ ID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗原结合片段是Fab、F(ab
′
)2、Fv或scFv片段。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体是完全人抗体。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体药物偶联物具有如下结构：其中L
‑
代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1
‑
10。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述p是2
‑
8。10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体或抗原结合片段通过接头连接单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的各个单元。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，接头是酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述接头具有下式：
–
A
a
–
W
w
–
Y
y
–
；其中
–
A
–
是延伸体单元，a是0或1；
–
W
–
是氨基酸单元，w是0
‑
12内的整数，和
–
Y
–
是间隔单元，y是0、1或2。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述延伸体单元具有下述式(I)结构；所述氨基酸单元是缬氨酸瓜氨酸；和所述间隔单元是包含下述式(2)结构的PAB基团：14.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述延伸体单元与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中所述间隔单元通过氨基甲酸酯基团与MMAE连接。15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体药物偶联物包含1
‑
10个MMAE单元/抗体或其抗原结合片段。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述抗体药物偶联物包含2
‑
8个MMAE单元/抗体或其抗原结合片段。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的药物组合物，其以1
‑
20mg/mL的浓度包含所述抗体药物偶联物。18.如权利要求17所述的药物组合物，其以5
‑
15mg/mL的浓度包含所述抗体药物偶联物。19.如权利要求17所述的药物组合物，其以8
‑
12mg/mL的浓度包含所述抗体药物偶联物。20.如权利要求17所述的药物组合物，其以约10mg/mL的浓度包含所述抗体药物偶联物。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以5
‑
50mM的范围存在。22.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以10
‑
40mM的范围存在。23.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以15
‑
35mM的范围存在。24.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以15
‑
30mM的范围存在。
25.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以15
‑
25mM的范围存在。26.如权利要求1
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中，所述L
‑
组氨酸以约20mM存在。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中，所述吐温
‑
20的浓度在0.001
‑
0.1％(v/v)的范围中。28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中，所述吐温
‑
20的浓度在0.0025
‑
0.075％(v/v)的范围中。29.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中，所述吐温
‑
20的浓度在0.005
‑
0.05％(v/v)的范围中。30.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中，所述吐温
‑
20的浓度在0.01
‑
0.03％(v/v)的范围中。31.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中，所述吐温
‑
20的浓度在约0.02％(v/v)的范围中。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含海藻糖二水合物。33.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约1
‑
20％(w/v)的范围存在。34.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约2
‑
15％(w/v)的范围存在。35.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约3
‑
10％(w/v)的范围存在。36.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约4
‑
6％(w/v)的范围存在。37.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约5.5％(w/v)存在。38.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约50mM
‑
300mM的范围存在。39.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约75mM
‑
250mM的范围存在。40.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约100mM
‑
200mM的范围存在。41.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约130mM
‑
150mM的范围存在。42.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述海藻糖二水合物以约146mM存在。43.如权利要求1
‑
31中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含蔗糖。44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述蔗糖以约1
‑
20％(w/v)的范围存在。45.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述蔗糖以约2
‑
15％(w/v)的范围存在。46.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述蔗糖以约3
‑
10％(w/v)的范围存在。47.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述蔗糖以约4
‑
6％(w/v)的范围存在。
48.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述蔗糖以约5.5％(w/v)存在。49.如权利要求43所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：西进公司，
类型：发明
国别省市：