免疫激活型抗体及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种免疫激活型抗体及其应用。本发明专利技术提供的免疫激活型抗体包括通过偶联链偶联的抗体和免疫激活剂，可用于制备抗肿瘤药物、抗病毒药物、免疫调节药物和/或消除靶点蛋白的制剂。本发明专利技术通过偶联链将抗体和免疫激活剂偶联，可形成一系列靶向特定组织和病灶、靶点的免疫激活型抗体，可达到局部靶向激活免疫的作用，解决了TLR激活对正常组织的负面影响，具有良好的特异性免疫调节和治疗效果。疫调节和治疗效果。疫调节和治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
免疫激活型抗体及其应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一种免疫激活型抗体及其应用。

技术介绍

[0002]Toll样受体(Toll like receptor,TLR)属于经典的动物天然免疫系统。哺乳动物及人类的TLR受体有11个成员，如TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9等；各TLR分别能够被特异性配体激活后产生抵御细菌、病毒等各种微生物侵袭，以及抗肿瘤。其中的TLR7能够被人工合成的小分子免疫激活剂激活。虽然TLR7的激活强度与免疫细胞(如树突状细胞、巨噬细胞、T细胞,B细胞和NK细胞等)对杀伤肿瘤细胞的能力正相关，但是非特异性杀伤也易于导致免疫风暴对正常组织的损伤副作用。
[0003]因此，如何减轻或避免免疫激活剂在激活免疫系统时对正常组织的副作用，是目前研究的重点之一。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种免疫激活型抗体及其应用，旨在解决现有免疫激活剂在激活免疫系统时容易导致对正常组织的损伤副作用等技术问题。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术第一方面，提供了一种免疫激活型抗体，其包括抗体和免疫激活剂，所述抗体与所述免疫激活剂通过偶联链偶联，所述偶联链包括如式(A)所示的结构、如式(B)、式(C)、式(D)所示的结构中的至少一种：
[0006][0007][0008]本专利技术通过将免疫激活剂和抗体通过偶联链进行偶联，可形成一系列靶向特定组织和病灶、靶点的免疫激活型抗体，可达到局部靶向激活免疫的作用，解决了TLR激活对正
常组织的负面影响。经实验验证，该免疫激活型抗体可引导其中的免疫激活剂在需要的位点或环境(如肿瘤微环境)发挥作用，具有激活目的免疫细胞(如T细胞、B细胞、NK细胞等)、逆转惰性的免疫细胞(如巨噬细胞转为M1型抗肿瘤巨噬细胞，提高M1/M2比例等)、将免疫细胞转化为具有抗肿瘤活性的免疫细胞(如提高IFN
‑
γ+CD8的细胞数量等)等多种作用，具有更好的特异性免疫调节和治疗效果。
[0009]本专利技术第二方面，提供了一种免疫激活型抗体在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物、免疫调节药物和/或消除靶点蛋白的制剂中的应用。
[0010]由于本专利技术提供免疫激活型抗体具有局部靶向激活免疫的作用，将其用于制备抗肿瘤药物、抗病毒药物、免疫调节药物、和/或消除靶点蛋白制剂中，不仅可以避免非特异性杀伤对正常组织的损伤副作用，而且具有激活目的免疫细胞(如T细胞、B细胞、NK细胞等)、逆转惰性的免疫细胞(如巨噬细胞转为M1型抗肿瘤巨噬细胞，提高M1/M2比例等)、将免疫细胞转化为具有抗肿瘤活性的免疫细胞(如提高IFN
‑
γ+CD8的细胞数量等)等多种作用，应用前景良好。
附图说明
[0011]图1为本专利技术实施例1对化合物的HEK
‑
Blue hTLR7检测的方法和结果；
[0012]图2和图3为本专利技术实施例2对化合物释放的TLR7激动剂释放效果的检测结果；
[0013]图4为本专利技术实施例3对化合物15
‑
4给药第25天肿瘤重量的检测结果；
[0014]图5为本专利技术实施例3对化合物34给药25天的肿瘤体积变化检测结果；
[0015]图6为本专利技术实施例4中化合物28、化合物30和化合物15
‑
4对肿瘤微环境巨噬细胞调节作用的检测结果(M1/M2标记物MHC
‑
ClassII/CD206相对值)；
[0016]图7为本专利技术实施例4中化合物28、化合物30和化合物15
‑
4对肿瘤组织IFN
‑
γ+CD8细胞改变相对值的检测结果；
[0017]图8为本专利技术实施例5中化合物35对SK
‑
BR
‑
3细胞的抑制效应检测结果；
[0018]图9为本专利技术实施例5中化合物36对A549细胞的抑制效应检测结果；
[0019]图10为本专利技术实施例6中的各化合物对HEK
‑
Blue hTLR7细胞的激活效果；
[0020]图11为本专利技术实施例6中的各化合物对HEK
‑
Blue hTLR7细胞的失活效果；
[0021]图12为本专利技术实施例以HO
‑
VC
‑
T为代表的酶(Cathepsin
‑
B)作用TLR7激动剂降解示意图；
[0022]图13免疫激活性抗体通式；
[0023]图14Trastuzumab曲妥珠单抗的蛋白序列；
[0024]图15Atezolizumab单抗的蛋白序列；
[0025]图16Cathepsin酶催化裂解释放免疫激动剂示意图；
[0026]图17各化合物在Cathepsin
‑
B酶作用下的TLR7激活效果图；
[0027]图18各化合物在无Cathepsin
‑
B作用时对TLR7激活效果图；
[0028]图19抗体29
‑
1对人H1299细胞的抑制效果图；
[0029]图20抗体17
‑
1对人MDA
‑
MB
‑
453细胞的抑制效果图。
具体实施方式
[0030]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0031]在本专利技术的描述中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0032]在本专利技术的描述中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a、b、c、a
‑
b(即a和b)、a
‑
c、b
‑
c、或a
‑
b
‑
c，其中a、b、c分别可以是单个，也可以是多个。
[0033]需要理解的是，本专利技术实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本专利技术实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本专利技术公开的范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种免疫激活型抗体，其特征在于，包括抗体和免疫激活剂，所述抗体与所述免疫激活剂通过偶联链偶联，所述偶联链包括如式(A)所示的结构、如式(B)所示的结构、如式(C)所示的结构、如式(D)所示的结构中的至少一种：2.根据权利要求1所述的免疫激活型抗体，其特征在于，所述偶联链选自含Cathepsin
‑
B区域可降解的链、烷基、烷氧基、含氮烷基、杂环、特异功能链中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的免疫激活型抗体，其特征在于，所述偶联链包括化合物5、化合物5
‑
1、化合物5
‑
2、化合物5
‑2‑
1、化合物5
‑2‑
2、化合物GY209、化合物6、化合物6
‑
1、化合物6
‑
2、化合物6
‑
3、化合物7、化合物7
‑
1、化合物7
‑
2、化合物7
‑
3、化合物7
‑
4、化合物7
‑
5、化合物8、化合物8
‑
1、化合物8
‑
2、化合物8
‑
3、化合物8
‑
4、化合物8
‑
5、化合物8
‑
6、化合物8
‑
7、化合物27、化合物GY206、化合物GY207、化合物5A
‑
GY102、化合物VCB
‑
4、化合物BVC
‑
T
‑
4、化合物Tri
‑
linker
‑
1、化合物Tri
‑
linker
‑
2中的至少一种，所述化合物5、所述化合物5
‑
1、所述化合物5
‑
2、化合物5
‑2‑
1、化合物5
‑2‑
2、所述化合物6、所述化合物6
‑
1、所述化合物6
‑
2、所述化合物6
‑
3、所述化合物7、所述化合物7
‑
1、所述化合物7
‑
2、所述化合物7
‑
3、所述化合物7
‑
4、所述化合物7
‑
5、所述化合物8、所述化合物8
‑
1、所述化合物8
‑
2、所述化合物8
‑
3、所述化合物8
‑
4、所述化合物8
‑
5、所述化合物8
‑
6、所述化合物8
‑
7、所述化合物27、所述化合物GY206、所述化合物GY207、所述化合物5A
‑
GY102、所述化合物VCB
‑
4、所述化合物BVC
‑
T
‑
4、所述化合物Tri
‑
linker
‑
1、所述化合物Tri
‑
linker
‑
2的结构式分别如下：
4.根据权利要求3所述的免疫激活型抗体，其特征在于，用于合成所述偶联链的中间体化合物为化合物18
‑
2、化合物5A、化合物102
‑
3、化合物VC
‑
An4、化合物Val5、化合物Val6、化合物VC100、化合物VCB
‑
2、化合物POMA
‑
ICO3N3、化合物S
‑
POMA
‑
ICO3N3、化合物Bi
‑
Linker、化合物BVC
‑
T
‑
2、化合物N3
‑
VC
‑
T、化合物HO
‑
VC
‑
T、化合物MA
‑
VC
‑
T、化合物SVC
‑
T中的至少一种，所述化合物18
‑
2、所述化合物5A、所述化合物102
‑
3、所述化合物VC
‑
An4、所述化合物Val5、所述化合物Val6、所述化合物VC100、所述化合物VCB
‑
2、所述化合物POMA
‑
ICO3N3、所述化合物S
‑
POMA
‑
ICO3N3、所述化合物Bi
‑
Linker、所述化合物BVC
‑
T
‑
2、所述化合物N3
‑
VC
‑
T、所述化合物HO
‑
VC
‑
T、所述化合物MA
‑
VC
‑
T、所述化合物SVC
‑
T的结构式分别如下：
5.根据权利要求1或2所述的免疫激活型抗体，其特征在于，所述免疫激活剂包括TLR7激动剂、TLR8激动剂、STING激动剂、小分子免疫激活剂中的至少一种。6.根据权利要求5所述的免疫激活型抗体，其特征在于，所述小分子免疫激活剂包括化合物1、化合物2、化合物3中的至少一种，所述化合物1、所述化合物2、所述化合物3的结构式分别如下：
7.根据权利要求1或2所述的免疫激活型抗体，其特征在于，所述抗体所靶向的抗原选自HER2、HER3、PD
‑
L1、PD
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳广毅，王竹林，
申请(专利权)人：深圳市康居正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：