一种周效磺胺及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种周效磺胺及其中间体的制备方法，周效磺胺的制备方法依次包括：(1)、使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)、使环合物与三氯氧磷反应生成氯化物；(4)、缩合反应；(5)、甲氧化反应，其中：步骤(2)中控制所得环合物以无水羟基钠盐形式存在，使得步骤(3)中，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化剂，从而可以降低成本以及提高氯化物的质量，最终提高周效磺胺的质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于磺胺类药物制备
，特别涉及。
技术介绍
周效磺胺，化学名为4_(对氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，结构式如下权利要求1.一种周效磺胺的制备方法，其包括依次进行的下述步骤(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；(3)、使步骤( 所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步骤C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成 4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步骤(4)所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶发生甲氧化反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步骤O)中控制所得环合物以无水羟基钠盐形式存在；步骤⑶中，使步骤⑵所得环合物与三氯氧磷在温度70°C 120°C下回流，保温反应 30分钟以上，生成所述的4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶。2.根据权利要求1所述的一种周效磺胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中，反应结束后，减压回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯进行稀释，然后将稀释液加入到75°C以下的水中，搅拌，静置分层，重复多次，合并三氯乙烯的提取液，调节PH至6 7，静置分去水层， 将料液放入蒸馏锅中蒸馏回收三氯乙烯，再减压回收至无三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶剂残留小于1 %。3.根据权利要求2所述的一种周效磺胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中，采用碳酸氢钠水溶液或水来调节所述提取液的pH至6 7。4.根据权利要求1所述的一种周效磺胺的制备方法，其特征在于步骤(2)反应的结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5%以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92%以上。5.根据权利要求4所述的一种周效磺胺的制备方法，其特征在于步骤O)的反应在温度65°C 72°C下进行。6.根据权利要求5所述的一种周效磺胺的制备方法，其特征在于步骤O)中所述反应的实施过程如下在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步骤⑴所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65°C 72°C之间，保温回流0.5小时以上，结束反应。7.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于控制步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的纯度在95wt%以上。8.一种周效磺胺中间体的制备方法，所述周效磺胺中间体为4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶，所述制备方法包括如下步骤第一步由2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；第二步由第一步所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶的步骤，其特征在于控制第一步反应所得环合物以无水羟基钠盐形式存在；第二步反应中，使第一步所得环合物与三氯氧磷在温度70°C 120°C下回流，保温反应30分钟以上，生成所述的4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶9.根据权利要求8所述的一种周效磺胺中间体的制备方法，其特征在于第一步中，在反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5%以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92%以上。10.根据权利要求8所述的一种周效磺胺中间体的制备方法，其特征在于第二步中， 反应结束后，减压回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯进行稀释，然后将稀释液加入到75°C 以下的水中，搅拌，静置分层，重复多次，合并三氯乙烯的提取液，调节PH至6 7，静置分去水层，将料液放入蒸馏锅中蒸馏回收三氯乙烯，再减压回收至无三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶剂残留小于1%。全文摘要本专利技术涉及，周效磺胺的制备方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)、使环合物与三氯氧磷反应生成氯化物；(4)、缩合反应；(5)、甲氧化反应，其中步骤(2)中控制所得环合物以无水羟基钠盐形式存在，使得步骤(3)中，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化剂，从而可以降低成本以及提高氯化物的质量，最终提高周效磺胺的质量。文档编号C07D239/69GK102304094SQ201110284888公开日2012年1月4日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日专利技术者邵香民 申请人:常熟市南湖实业化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种周效磺胺的制备方法，其包括依次进行的下述步骤：（１）、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成３－甲氧基－２－氧代丁二酸甲乙酯，并使３－甲氧基－２－氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到２－甲氧基－丙二酸甲乙酯；（２）、使步骤（１）所得２－甲氧基－丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；（３）、使步骤（２）所得环合物与三氯氧磷反应生成４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶；（４）、使步骤（３）所得４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成４－（对氨基苯磺酰胺基）－５－甲氧基－６－氯嘧啶；（５）、使步骤（４）所得４－（对氨基苯磺酰胺基）５－甲氧基－６－氯嘧啶发生甲氧化反应生成４－（对氨基苯磺酰胺基）－５，６－二甲氧基嘧啶，其特征在于：步骤（２）中控制所得环合物以无水羟基钠盐形式存在；步骤（３）中，使步骤（２）所得环合物与三氯氧磷在温度７０℃～１２０℃下回流，保温反应３０分钟以上，生成所述的４，６－二氯－５－甲氧基嘧啶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邵香民，
申请(专利权)人：常熟市南湖实业化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32