本发明专利技术公开了一种天然小分子化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。该小分子化合物分离自地花菌(Albatrellus?confluens)子实体，具有锥满烷型类倍半萜结构作为侧链与间苯二酚相连构成的新型C骨架，命名为Neoalbaconol。经一系列研究发现，Neoalbaconol通过抑制NF-κB、E2F-1和PI3K/AKT/TSC2/mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，具有显著的广谱抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然小分子化合物及其医药用途，具体涉及分离自真菌的天然小分子化合物Neoalbaconol及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是一类机体部分细胞生长失去控制、同源细胞异常积累引起的疾病的统称， 目前大约有100多种。这些生长失去控制的细胞具有无限增殖的能力，可以逃避凋亡，导致其在体内异常积累，并向周围组织浸润和向远端转移，最终导致肿瘤的发生和发展。目前大多数肿瘤治疗的目标就是减少其细胞的数量和阻止其进一步聚集，抑制肿瘤细胞的增殖是抗肿瘤化学药物的一个普遍特征。细胞凋亡(Apoptosis)在胚胎发育和成体组织的很多生理过程中具有关键的作用。机体的细胞数由细胞增殖和细胞凋亡控制，通常情况下，这两个过程紧密耦合，使细胞总数维持稳定。然而，一旦控制细胞凋亡的基因的功能或表达发生改变，打破这种精确的平衡，则可能导致细胞的肿瘤性扩增。从发生的分子机制来看，肿瘤是控制细胞生长、凋亡等生命活动的信号转导通路异常导致的最终结果。这些信号通路涉及以下几个方面功能满足肿瘤细胞自身生长信号， 使其对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡；导致肿瘤细胞无限增殖；促进其组织浸润和转移； 促进肿瘤新生血管生成。转录因子NF-k B (Nuclear Factor-κ B)活性改变是很多肿瘤的主要标志。在人类血液系统肿瘤和实体瘤中，包括各种白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、 结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌以及黑色素瘤等，其活性都异常增高。 NF- κ B异常活化具有诸多功能，如促进细胞存活，导致肿瘤的起始、进展及转移，促进血管生成等。另外，研究证实NF- κ B可以激活多药耐药基因MDR表达，导致化疗药物被排出细胞，因此抑制NF-K B可能促使化疗药物在肿瘤细胞中积累，增加治疗效果，该理论已经得到相关研究的证实。慢性炎症导致了约20%肿瘤的发生，转录因子NF-K B是连接炎症与肿瘤的轴心蛋白因子。有研究表明癌变早期的细胞中NF-K B信号通路活性没有表达过高，但在癌变晚期细胞中其活性升高，并且通过抑制该活性可以阻止肿瘤形成。因此NF-K B信号通路作为治疗靶点的优势在于这种晚期效应，表明靶向该通路的药物可对已经癌变的细胞具有杀伤效果，实现肿瘤治疗。目前已经有这类抗肿瘤药物Bortezomib上市，用于治疗复发的多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma) 0在对其他治疗不敏感或者进展很快的多发性骨髓瘤中，Bortezomib取得了完全临床响应，具有优良的治疗效果。因此，转录因子NF- κ B及其调控的信号通路是理想的肿瘤治疗靶标。PI3K (Phosphoinositide 3-Kinase，磷酸肌醇3-激酶)是由调节亚基p85和催化亚基PllO所组成的异二聚体，根据其结构和底物的特异性不同分为I、II、III三种类型。 其中III型PII以PI为底物，II型以PI及PIP为底物，I型以PI、PIP及PIP2为底物，使底物发生磷酸化。研究最多的是能被细胞表面受体激活的I型PI3K，其在癌症发展过程中起着非常重要的作用。I型PII根据pllO所结合亚基的不同又分为IA型和IB两个亚型， 它们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白偶联受体传递信号。IA型PI3K的催化亚基pllO 包括？11(^、？110 0、？110 3，调节亚基主要为？85(1，调节亚基的3!12结构域与上游磷酸化的酪氨酸残基相互作用引起催化亚基PllO的膜转位和活化。IB型PUK的催化亚基主要为 ρ110Υ，其与调节蛋白plOl紧密结合，介导G蛋白偶联受体β、γ亚基对pllO的活化。活化的PII产生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂肌醇？1 3，？1 3与细胞内含有？!1结构域的信号蛋白 AKT (AKT/PKB，Protein Kinase B，蛋白激酶 B)和 PDKl (Phosphoinositide-D印endent Kinase-I，磷酸肌醇依赖激酶1)结合，促进PDKl对AKT Ser308的磷酸化，导致其活化。AKT 通过磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如Bad、Caspase9、NF- κ B、GSK- β和mTOR等， 从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。mTOR是PII/AKT信号通路的主要下游靶标之一。mTOR又名哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、FRAP、RAFT，是一种分子量为289kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其氨基酸序列高度保守，人、小鼠和大鼠的mTOR蛋白有95%相似性，分子结构复杂，由2549个氨基酸残基组成，分子中有数个各自独立而保守的结构域，类似于酵母中TOR的结构。mTOR和其他分子组成的复合物主要位于胞浆中，目前研究发现，至少存在两种截然不同的 mTOR 复合物mT0RCl 和 mT0RC2。mTORCl 由 mTOR、RAPTOR、PRAS40 和 mLST8/GbL 蛋白组成；mT0RC2则包含以下几个组分mT0R、RICT0R、PR0T0R和mLST8/GbL。最近有文献报道发现mT0RC2存在一个新的亚单位即PRR5，它也是一种蛋白质，并且编码这种蛋白质基因在乳腺癌和结直肠癌致癌过程中常常发生缺失，该基因的沉默可以抑制AKT和S6K1磷酸化，降低细胞增殖率，减少细胞凋亡。PRR5与PRAS40协同作用后具有维持细胞生长和细胞死亡之间平衡的能力。mTOR的两个复合物在细胞生命活动中各自发挥不同作用mT0RCl能够磷酸化下游S6K1和eIF^s来达到调节翻译、核糖体生物合成、自噬、葡萄糖代谢和细胞对缺氧的反应等生物过程；而mT0RC2则通过活化AKT来实现对生命活动的调节。此外，mT0RC2在细胞骨架合成与促细胞生存方面也起到重要的作用。PI3K/AKT/mT0R信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，而mTOR在细胞生长调节中处于中心地位，在乳腺癌、肺癌、胶质瘤等研究中已证实。mTOR的调节失控，活性增强，可使各种肿瘤蛋白水平增高，持续活化，导致肿瘤发生。大量研究表明，在肿瘤组织中，mTOR 和p-mT0R的表达要显著高于癌旁组织和正常组织，其中，在胃癌中还发现随着 Μ临床分期增高，p-mT0R阳性表达率上升。该信号通路在细胞正常生命活动和肿瘤发生发展中的重要作用，使其成为肿瘤治疗的重要靶标之一。植物和微生物在地球上的存在历史悠久，经过进化预选以及其他一些生物或非生物因素的共同作用，其防御体系和代谢系统高度发达，其所产生的次级代谢产物具有结构新颖、活性独特等特色，从而使其成为生物医学和重大创新药物研究领域中具有独特优势的资源。目前，世界销售额前20位的药物品种均为小分子药物，前20年间全世界推出的药物小分子化学实体中，有61%可以追溯到天然产物。天然产物在一些疾病治疗领域的出现几率非常高，如78%抗感染药物和74%抗肿瘤药物都是天然产物，或是从天然产物衍生而来；天然产物在肿瘤治疗中已取得较好的临床应用效果，如紫杉醇、羟基喜树碱等。担子菌纲、多孔菌科野生高等真菌地花菌(Albatrellus confluens)在传统中药中的应用历史悠久，有研究者从其中成功分离出Vanilloid受体激动剂kutigeral，该化合物可刺激背根神经节，是一种可本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ所示的化合物：式Ｉ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曹亚，刘吉开，邓启盼，丁智慧，于新芳，冯涛，
申请(专利权)人：中南大学，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：43
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