吡嗪酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种可作为二肽酰肽酶-4抑制剂的吡嗪酮类化合物，其对于二肽酰肽酶-4具有高的活性和选择性，通过抑制DPP-4，延长内源性GLP-1的半衰期，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用，从而达到相应的药理作用。本发明专利技术涉及的吡嗪酮类化合物或包含该类化合物的药物组合物可用于预防或治疗糖尿病尤其是II型糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡嗪酮类化合物及它们的药物应用。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus)是由多种环境因素和遗传因素相互作用而导致的一种以血糖代谢紊乱为主要特点的内分泌系统疾病。II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗(就是细胞不再同胰岛素结合，使得进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少，留在血液中的葡萄糖增多)、β细胞功能衰退或其它多种原因引起的，是遗传和环境因素共同作用的结果，约占糖尿病总人数的90%以上。。II型糖尿病多见于体型超重或肥胖的中、老年人，有明显的家族遗传性。肠促胰岛素(incretins)是肠道激素，它主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多妝(glucose-dependent insulinotropic polypeptide or gastricinhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素样肽-Kglucagon-like ρ印tide-l，GLP-l)。肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种作用称为肠促胰岛素效应。GIP主要由存在于近端肠道的K细胞分泌，而GLP-I主要由远端肠道的L细胞分泌。GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显，而当血糖水平恢复正常时则消失。GLP-I不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。GLP-I通过属于G 蛋白偶联受体家族的受体发挥作用。GLP-I受体(GLP-IR)在胰岛、肾脏、心脏、胃、肺和周围及中枢神经系统区域等都有表达，通过GLP-IR刺激细胞内通路起促进或抑制作用。GLP-I 对许多组织和胰腺内分泌有多种作用，其主要作用是增强葡萄糖介导的胰岛素分泌。II 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的 GIP 和 GLP-1 活性和水平具有异常的表现。在T2DM患者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失。肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降从而导致血糖水平升高。 GIP与GLP-I在体内分泌后会被二肽酰肽酶ρ印tidase-4，DPP-4)快速分解而失去其生物学效应。GIP与GLP-I在体内的血浆半衰期约为2至7分钟。GLP-I较GIP 具有更强的促胰岛素分泌作用，同时具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。另有研究显示，II型糖尿病患者餐后GIP水平与健康人相当，但GLP-I的水平显著低于健康人，表明这些患者存在GLP-I缺乏。目前研究普遍认为， GLP-I的降糖机理涉及促进胰岛素释放、增加胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素释放以及影响胰岛细胞凋亡、增殖和再生等几个方面。除作用于胰岛以外，GLP-I受体还分布在与食欲调节关系密切的下丘脑室旁核、垂体等处。因而，一旦受体被激活，可抑制食欲，减慢胃排空，增加患者的饱腹感和减慢食物吸收，进而减轻体重和降低餐后血糖。二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，在体内葡萄糖代谢中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制剂所高效抑制，从而阻断GLP-I和 GIP的快速降解，使GLP-I和GIP完整肽类分子结构保持的时间及内源性GLP-I和GIP的血浆半衰期得以延长，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用。与磺脲类药物所不同的是，DPP-4抑制剂不仅能促进β细胞释放胰岛素，而且能增加β细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰腺胰高血糖素(glucagons)分泌的作用。当血糖接近正常水平时，胰岛素的释放量和胰高血糖素的抑制将会降低，从而防止因胰岛素释放或胰高血糖素抑制过度而产生的低血糖症(hypoglycemia)。总之，DPP-4抑制剂在降低血糖的同时具有保护细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加等副作用。 DPP-4抑制剂与过去的传统降糖药相比自有它独到的优势，它能通过双重机制来获得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时它还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。从这一点上来说，DPP-4抑制剂依然定位于II型糖尿病的治疗，因为此类糖尿病人的最大问题就是无法分泌足够的胰岛素来分解体内血糖。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种吡嗪酮类化合物，其是选择性地靶向二肽酰肽酶-4的二肽酰肽酶-4抑制剂。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案具有通式(I)的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有通式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐：式（Ⅰ）中：Ｒ０１、Ｒ０２、Ｒ０３、Ｒ０４、Ｒ０５、Ｒ０６、Ｒ０７、Ｒ０８、Ｒ０９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３独立地为氢或氘；ＲＮ为选自下列基团中的一种：ＯＨ、ＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＣＯＲｃ、ＣＨＲｄＲｉ、（ＣＨ２）ｎＲｊ、以及其中：Ｒａ表示Ｈ；Ｃ１～Ｃ５烷基；一个或多个氟原子取代的Ｃ１～Ｃ８烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、Ｃ１～Ｃ６烷氧基、Ｃ１～Ｃ６巯基、Ｃ１～Ｃ６胺基的基团所取代；或者吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、Ｃ１～Ｃ６烷氧基、Ｃ１～Ｃ６巯基、Ｃ１～Ｃ６胺基的基团所取代；Ｒｃ表示Ｈ、ＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、Ｃ２～Ｃ１２仲胺、ＣＨＲｄ（ＮＨＲｅ）、ＮＲｅＣＨＲｄ（ＣＯＯＲｇ）、２－呋喃基、１－联六氢吡啶基或１－吗啉基；Ｒｄ为Ｈ或Ｃ１～Ｃ６烷基；Ｒｅ为Ｈ、ＣＨ２Ｒｆ、Ｃ１～Ｃ７羰基或Ｃ１～Ｃ７酯基；Ｒｇ表示Ｈ或ＣＨ２Ｒｆ；Ｒｆ表示Ｃ１～Ｃ５烷基；一个或多个氟原子取代的Ｃ１～Ｃ８烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、Ｃ１～Ｃ６烷氧基、Ｃ１～Ｃ６巯基、Ｃ１～Ｃ６胺基的基团所取代；或者Ｒｆ表示吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、Ｃ１～Ｃ６烷氧基、Ｃ１～Ｃ６巯基、Ｃ１～Ｃ６胺基的基团所取代；Ｒｉ表示ＮＲｅＣＨＲｄ（ＣＯＯＲｇ）、ＯＣＯＣＨＲｄ（ＮＨＲｅ）或ＯＣＯＯＲｇ；Ｒｊ表示２－呋喃基、１－联六氢吡啶基或１－吗啉基；ｎ为１～６之间的整数，Ｙ表示Ｃ１～Ｃ６烷基。...

【技术特征摘要】
1.具有通式(I )的化合物及其可药用盐2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于所述η为2或3。3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于所述化合物为式(II)、式(III)、式(IV)、式(V )、式(VI)、式(νπ...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，朱惠霖，
申请(专利权)人：苏州波锐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32