本发明专利技术公开了普萘洛尔及其盐的口服择时控释微丸制剂，该制剂由含40～120mg普萘洛尔及其盐的速释丸芯、缓释层、碱性层、迟滞层组成或含40～120mg普萘洛尔及其盐的缓释丸芯、碱性层和迟滞层组成。其中的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，其增重为丸芯的80～200％；碱性层为药用水溶性碱性辅料，重量为丸芯的10～30％。该制剂的特点是口服后药物并不立即释放，而是经过3～4小时的时滞后药物开始缓慢从微丸中释放，缓释时间达12～16小时，可平稳控制日间血压。可以达到平稳控制患者在清晨觉醒时以及日间的十几小时内血压目的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及普萘洛尔及其盐类口服制剂，具体地说是普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。
技术介绍
随着时辰药理学、时辰治疗学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，尤其、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。择时控释式给药系统又称智能给药系统，是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型。择时控释制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。普通制剂一般需要日服多次(3 4次)且血药浓度波动较大且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度；一般的缓释制剂或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度，却不能满足疾病发作节律性的需要，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了不了反应的发生，以至于降低了疗效。尤其是对首过作用影响大，导致大量降解药物，缓释会使降解量增加，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用，长期刺激使其敏感性下降，产生耐受，也会降低疗效。生理状态下，人体血压多表现为夜低昼高型即夜间血压水平较低，自清晨觉醒前后人体血压迅速增高，并于白天有两个峰值(9:00和19:00时)，下午有个稍低点(15:00 时)，日间一直维持较高水平，夜间血压进一步下降，于凌晨3 5时达到其谷值。在夜间睡眠过程中正常人体血压较日间下降10% 20%，但在正常部分人群中，其夜间血压并无明显下降。习惯上人们将前者称为杓型血压，将后者称为非杓型血压。研究发现另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20%)，称之为深杓型或超杓型。血压的这种昼夜节律特征是生命体所固有的[2]，睡眠觉醒周期或休息运动周期只是在一定程度上影响着血压的昼夜节律。清晨高血压及相关危险因素对心血管事件产生极其重要的影响。控制高血压患者清晨血压的上升，可以减少病人心血管时间的发生，对改善高血压患者的生活质量，减少死亡率有很重要的意义。时辰药理学研究表明人体血压、心律在入眠时处于生理低期，睡醒时血压和心律急剧上升，较易发生心脏和局部缺血。较理想的给药模式是按照生理和治疗需要定时定量释药。传统的常规缓释制剂给药时药物在体内缓慢、恒速释放所产生的持续高浓度，以及由此导致的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。择时控释给药系统可选择疾病发作的重要时刻，在预定时间内达到较高、有效血药浓度，从而保证疗效，减少副作用，同时减少给药次数，增加患者的顺应性。择时控释制剂将时间因素引入治疗机制，配合生理节律释放药物，从而预防发病、 减轻药物不良反应、提高患者的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。该释药系统特别适于晨、夜发生性疾病(如脑梗死、心绞痛等)的治疗。目前研究较多的为定时爆破释药系统， 即间隔一定时滞后迅速释放有效剂量的药物。而对于心血管及高血压患者，从凌晨特别是起床前后至中午11、12时，疾病的发作频率较高，为使血药浓度水平在该时段处于治疗范围，治疗实践认为最佳给药时间为凌晨2、3时。鉴于此，服用后在体内预留3 证的释药时滞，然后维持适当的缓释过程的制剂，即择时控释制剂应运而生。目前普萘洛尔盐类开发的制剂很多，中国药典2010年版收载的有片剂和注射剂， USP27收载有缓释胶囊(M小时)、及普通片。在我国缓释片、缓释胶囊均有上市。2003年由信赖制药研制的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(商品名为^moI^ranXL )，在美国由FDA 批准上市，该产品是唯一可以睡前服用的抗高血压药物。该产品与本专利技术实施例1样品体外释放曲线接近，且Beagle犬体内试验生物等效，但该产品与本品的控释机制有着实质的区别。CN99814002. 3涉及一种以择时控释或双峰方式释放的多颗粒释放组合物，通过改变包衣层含有的赋形剂和组成来控制释放，但制备工艺较复杂；CN02133886. 8公开了一种基于膨胀技术于渗透泵原理的择时控释释放制剂，主要有核心、溶胀衣层以及控释衣膜三部分组成，通过水渗透过外层水不溶性控释衣膜，溶胀层溶胀而使控释衣膜破裂释放药物。 CN01804761. 0公开了由一种或多种珠粒制成的多种多重包衣颗粒的时控择时控释给药系统，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜屏障其中一种膜屏障由肠溶性聚合物组成。聚合物膜屏障的组成和厚度决定了迟滞时段和药物从每一种珠粒中释放的时间间隔。使用含有机酸的中间膜以进一步调节迟滞时段和/或药物释放时间间隔。但长期使用有机酸对胃肠道有刺激作用。CN200410016125.X公开了一种沙丁胺醇时控择时控释缓释口服制剂，其择时控释部分采用水溶或/和肠溶材料作阻滞层，外层包覆肠溶薄膜衣。CN 101496792A公开了一种普萘洛尔或其盐的择时控释制剂及其制备方法，采用对含药片芯进行一层或两层包衣的方法制备，上述虽然涉及到择时控释制剂系统或择时控释小丸制备技术，但与本专利技术采用的设计思路及所用组合物均不相同，而且本专利技术原辅料易得，生产工艺简单。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种治疗高血压的药物普萘洛尔盐类的口服择时控释释药系统，该制剂口服后药物并不立即释放，而是经过一定的时滞后药物由一定机制触发药物缓释，缓释时间达到12 16小时。病人只要在临睡前服药，经一段时间(人处于生理水平较低时期)不释药，在清晨6 10点血压开始上升时缓慢释药，并平稳释药，有效控制日间血压；而在夜间，由于药物基本不释放，因此血药浓度达到低点，有效避免了夜间过度降低血压而引起的血栓问题，同时也降低了毒副作用及耐受性的发生，同时解决了病人在夜间服药困难的问题。本专利技术的具体技术方案如下本专利技术的一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、缓释层、碱性层和迟滞层。本专利技术的另外一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药缓释丸芯、碱性层和迟滞层。本专利技术所述及的药为普萘洛尔盐类以及医药学上具有药理活性的普萘洛尔其他盐类及衍生物。所设定的治疗剂量，一般为40 120mg。所述及的含药速释丸芯为包有药层的空白丸芯或药与药用辅料混合制备的含药丸芯，所述及的速释丸芯在1小时内药释放达到90 %以上。所述及的含药缓释丸芯为采用药物与缓释材料制备的具有缓释作用的含药丸芯缓释作用可达12 16小时。如上所述的缓释层，为具有缓释功能的高分子材料包衣而成，含药速释丸芯被被缓释层包被后，药物可呈现12 16小时的缓释效果。其缓释层由具备缓释性能的高分子药用包衣辅料组成，其缓释性能不受环境PH影响，包括乙基纤维素、丙烯酸树脂。缓释层增重为速释丸芯的5% 15%。如上所述的含药缓释丸芯为由缓释药用辅料及活性药物组成，药物可呈现12 16小时的缓释效果。其缓释性能不受环境PH影响，具体包括乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素。缓释辅料的重量占含药缓本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、缓释层、碱性层和迟滞层。
【技术特征摘要】
1.一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂， 基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、缓释层、碱性层和迟滞层。2.一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂， 基本结构由内到外分别为含药缓释丸芯、碱性层和迟滞层。3.根据权利要求1所述的择时控释微丸制剂，其中的含药速释丸芯为包有药层的空白丸芯或药与药用辅料混合制备的丸芯；所述的含药速释丸芯1小时内药释放达到90%以上。速释丸芯含有40 120mg普萘洛尔及其盐类。4.根据权利要求1所述的择时控释微丸制剂，其缓释层有一般药用缓释包衣高分子材料组成，可控制速释丸芯的药物释放达12 16小时的缓释。5.根据权利要求2所述的择时控释微丸制剂，其中的含药缓释丸芯为活性药物及缓释药用辅料混合制备的丸芯；所述的含药缓释丸芯可控制药物于12 16小时内缓释，并且终释放达到90%以上。缓释丸芯含有40 120mg普萘洛尔盐类。6.根据权利要求1所述的择时控释微丸制剂，其特征在于缓释层为药用缓释包衣高分子辅料，其缓释性能不被环境PH所影响，其中包括乙基纤维素、丙烯酸树脂等，其增重为含药速释丸芯的5% 15%。7.根据权利要求2所述的择时控释微丸制剂，其特征在于含药缓释丸芯为活性药物与药用缓释辅料组成，其缓释性能不被环境PH所影响，其中包括乙基纤维素、丙烯酸树脂、 羟丙基甲基纤维素等，其重量占为含药缓释丸芯的5% 35%。8.根据权利要求1、2所述的择时控释微丸制剂，其特征在于碱性层。为药用水溶性有机或无机碱性辅料，重量为缓释丸重量的10 30%。9.根据权利要求1、2所述的择时控释微丸制剂，其特征在于迟滞层含有聚丙烯酸树脂 III，其增重为缓释丸的80 200%...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭红，王成港，王春龙，刘衡，
申请(专利权)人：天津药物研究院，天津泰普药品科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12
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