本发明专利技术公开了一种合成药物普拉格雷中间体——化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。本发明专利技术的原料易得，成本较低，产率高；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，涉及一种合成药物普拉格雷的中间体制备方法，尤其涉及一种化合物2-环丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法。
技术介绍
普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5- ( α -环丙羰基_2_氟苄基)_4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶，是由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司共同开发的口服抗血小板药物，并于2009年7月10日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。此药主要用于接受血管成形术治疗的患者，以降低术后血栓形成导致心脏病发作的风险；还用于抗血小板的治疗，可以大大降低急性冠状动脉综合征患者心肌梗死的发生率。普拉格雷的化学结构式权利要求1.化合物2-环丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，包括以下工艺步骤(1)邻氟扁桃酸的合成在相转移催化剂的作用下，邻氟苯甲醛、氯仿、碱以1: 2: 6^1: 4: 14的摩尔比， 于4(T80°C下反应48飞0h，冷却至室温，分出下层氯仿；水相用广3mol/L盐酸溶液调节 PH=广2，用乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到邻氟扁桃酸；(2)邻氟扁桃酸甲酯的合成以甲醇为溶剂，在浓硫酸的作用下，于7(T80°C下回流3、h，反应完全后，冷却至室温，在搅拌下加入饱和碳酸钠水溶液至无气体产生；蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到邻氟扁桃酸甲酯；(3)2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸甲酯的合成在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在氢化钠的作用下，邻氟扁桃酸甲酯与甲氧基甲基氯以1: 3^1: 5的摩尔比，于7(T80°C下回流18 20h;反应结束后，用饱和氯化铵淬灭，再依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得 2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸甲酯；(4)2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸的合成以甲醇与水的混合溶液为溶剂，2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸甲酯与碱以 1 2^1: ？；的摩尔比，室温反应？^！；反应结束后蒸干溶剂，用^！^丨/!的盐酸将水相调节到PH=广2;乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸；(5)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺的合成以甲苯为溶剂，在氮气保护下，2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸与酰化试剂以1: 0. 5 1: 1的摩尔比，于6(T80°C下反应广池；反应完后冷却至室温，加饱和NaHCOyK溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得2- (2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺；(6)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的合成以四氢呋喃为溶剂，氮气保护下，以1，2_ 二溴乙烷为引发剂，2- (2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺与格氏试剂以1:广1: 3的摩尔比，在室温下反应 3^5h ；反应完后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离， 得1-环丙基-2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮；(7)1-环丙基-2- (2-氟苯基)-2-羟基乙酮的合成以甲醇为溶剂，1-环丙基-2- (2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮与浓盐酸以1: 0. 03 1:0. 05的摩尔比，于5(T60°C反应3、h ；反应结束后，调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到1-环丙基-2- (2-氟苯基)-2-羟基乙酮；(8)2-环丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，I"环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮、三乙胺、对甲苯磺酰氯以1: 1:Γ ； 1.2: 1.2的摩尔比，于(T5°C反应5飞h;用盐酸调节pH值至中性， 分离出的有机相，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物2-环丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯。2.如权利要求1所述，其特征在于步骤(1)所述碱为质量浓度40-50%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。3.如权利要求1所述，其特征在于步骤(1)所述相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵。4.如权利要求1所述，其特征在于步骤(1)所述相转移催化剂的用量为邻氟苯甲醛摩尔量的0. 06、. 1 倍。5.如权利要求1所述，其特征在于步骤(2)中，浓硫酸的用量为邻氟扁桃酸摩尔量的0. 05、. 1倍。6.如权利要求1所述，其特征在于步骤(3)所述氢化钠的用量为邻氟扁桃酸甲酯摩尔量的1. (Tl. 2倍。7.如权利要求1所述，其特征在于步骤(5)中，所述的酰胺化试剂为P(^eOMe)3158.如权利要求1所述，其特征在于步骤(6)中，所述格氏试剂为环丙基溴化镁。9.如权利要求1所述，其特征在于步骤(6)中，引发剂1，2_ 二溴乙烷的用量为2- (2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺0.01-0. 03倍。10.如权利要求1所述，其特征在于步骤(8)中，三乙胺的用量为2-环丙基-2- (2-氟苯基)-2-羟基乙酮摩尔量的1-1. 2倍。全文摘要本专利技术公开了一种合成药物普拉格雷中间体——，属于化学合成
该方法以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。本专利技术的原料易得，成本较低，产率高；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。文档编号C07C309/73GK102241612SQ201110129119公开日2011年11月16日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日专利技术者徐长明, 牛腾, 胡雨来, 黄丹凤, 龙玺国 申请人:西北师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．化合物２－环丙基－１－（２－氟苯基）－２－羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，包括以下工艺步骤：（１）邻氟扁桃酸的合成在相转移催化剂的作用下，邻氟苯甲醛、氯仿、碱以１： ２： ６～１： ４： １４的摩尔比，于４０～８０℃下反应４８～６０ｈ，冷却至室温，分出下层氯仿；水相用１～３ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液调节ｐＨ＝１～２，用乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到邻氟扁桃酸；（２）邻氟扁桃酸甲酯的合成以甲醇为溶剂，在浓硫酸的作用下， 于７０～８０℃下回流３～５ｈ，反应完全后，冷却至室温，在搅拌下加入饱和碳酸钠水溶液至无气体产生；蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到邻氟扁桃酸甲酯；（３） ２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸甲酯的合成在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在氢化钠的作用下，邻氟扁桃酸甲酯与甲氧基甲基氯以１： ３～１： ５的摩尔比，于７０～８０℃下回流１８～２０ｈ；反应结束后，用饱和氯化铵淬灭，再依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸甲酯；（４）２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸的合成以甲醇与水的混合溶液为溶剂， ２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸甲酯与碱以１： ２～１： ２．５的摩尔比，室温反应３～５ｈ；反应结束后蒸干溶剂，用１～３ｍｏｌ／Ｌ 的盐酸将水相调节到ｐＨ＝１～２；乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸；（５）２－（２－氟苯基）－Ｎ－甲氧基－２－（甲氧甲氧基）－Ｎ－甲基乙酰胺的合成：以甲苯为溶剂，在氮气保护下，２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酸与酰化试剂以１： ０．５～１： １的摩尔比，于６０～８０℃下反应１～２ｈ；反应完后冷却至室温，加饱和ＮａＨＣＯ３水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得２－（２－氟苯基）－Ｎ－甲氧基－２－（甲氧甲氧基）－Ｎ－甲基乙酰胺；（６）１－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酮的合成以四氢呋喃为溶剂，氮气保护下，以 １，２－二溴乙烷为引发剂，２－（２－氟苯基）－Ｎ－甲氧基－２－（甲氧甲氧基）－Ｎ－甲基乙酰胺与格氏试剂以１：１～１： ３的摩尔比，在室温下反应３～５ｈ；反应完后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得１－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酮；（７） １－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－羟基乙酮的合成以甲醇为溶剂，１－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－（甲氧甲氧基）乙酮与浓盐酸以１： ０．０３～１：０．０５的摩尔比，于５０～６０℃反应３～５ｈ；反应结束后，调节ｐＨ值至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到１－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－羟基乙酮；（８）２－环丙基－１－（２－氟苯基）－２－羰乙基对甲苯磺酸酯以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，１－环丙基－２－（２－氟苯基）－２－羟基乙酮、三乙胺、对甲苯磺酰氯以１： １：１～１： １．２： １．２的摩尔比，于０～５℃反应５～６ｈ；用盐酸调节ｐＨ值至中性，分离出的有机相，依次用水、饱和ＮａＣｌ溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物２－环丙基－１－（２－氟苯基）－２－羰乙基对甲苯磺酸酯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄丹凤，龙玺国，胡雨来，徐长明，牛腾，
申请(专利权)人：西北师范大学，
类型：发明
国别省市：62
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