9-氨基喜树碱的合成制备方法技术

本发明专利技术涉及一种9-氨基喜树碱的合成制备方法。旨在解决9-氨基喜树碱无法进行工业合成的技术难题。该方法是以2,6-二硝基苯甲醛为原料，经硝基还原得到2，6-二氨基苯甲醛乙二醇缩醛，再与α-（S）-三环酰胺缩合反应得到9-氨基喜树碱。本发明专利技术方法反应条件温和，操作简便，成本低，产品收率高、纯度好，克服了现有技术不足，适合于工业化批量合成生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学领域，涉及9-氨基喜树碱的全合成制备方法。
技术介绍
喜树(Camptotheca acuminate Decaisne)是珙桐科喜树属植物，为我国特有的亚热带树种，喜温暖湿润气候，广泛分布于我国长江流域及其以南各省。喜树碱 (Camptothecin, CPT)是从喜树中分离得到的一种多多肿瘤细胞均有明显抑制作用的生物碱，且抗癌机理独特，是拓扑异构酶I抑制剂。9-氨基喜树碱是喜树碱的衍生物之一，在治疗某些类型的癌症中已显示出良好的应用前景。J. Med. Chem. 1986，29，2358-2363 和日本专利文献 59-51289 公开了喜树碱的一种半合成方法，采用混酸硝化，然后Pd/c催化氢化得9-氨基喜树碱，收率很低，并且污染严重，该法产生的副产物12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为3:1。并且喜树碱是由喜树中提取出来的，随着喜树资源的日益枯竭，喜树碱的生产量已经满足不了需要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单、原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高的9-氨基喜树碱合成制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是以2，6- 二硝基苯甲醛为原料，经硝基还原得到2，6- 二氨基苯甲醛乙二醇缩醛，再与 (S)-三环酰胺缩合反应得到9-氨基喜树碱，反应式表示如下权利要求1.一种，包括以下步骤(1)取2，6-二硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸按1:3 6:0. 01 0.05的质量比溶于有机溶剂中，回流脱水，蒸干后加入二氯甲烷和水，萃取分层，保留二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，再浓缩至干得2，6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛；(2)取上步所得2，6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛、10%Pd/C按1:0.01 0.1的质量比溶于有机混合溶剂中，室温下通入氢气，当不再吸氢时，停止反应，过滤，减压蒸出部分溶剂后放置结晶，得2，6- 二氨基苯甲醛乙二醇缩醛；(3)将上步所得2，6-二氨基苯甲醛乙二醇缩醛和α- (S)-三环酰胺以1 5:1的摩尔比溶于有机溶剂中，在酸催化条件下，于25 110°C温度下缩合反应10 12小时，过滤， 得9-氨基喜树碱粗品，置有机溶剂中重结晶得纯品。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，在所述步骤(1)中，有机溶剂为甲苯，其与反应物总量的体积比为40 60:1。3.根据权利要求1所述的，其特征在于，在所述步骤(2)中，有机混合溶剂为乙醇或甲醇和乙酸乙酯混合的混合物，其与反应物总量的体积比为 8 12 :1。4.根据权利要求1所述的，其特征在于，在所述步骤(3)中，缩合反应选用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的，其特征在于，在所述步骤 (3)中，2，6-二氨基苯甲醛乙二醇缩醛与(S)-三环酰胺缩合反应温度为60 80°C。6.根据权利要求1所述的，其特征在于，在所述步骤 (3)中，α- (S)-三环酰胺与催化剂盐酸的质量比为1:0.05。7 根据权利要求1所述的，其特征在于，所述 α- (S)-三环酰胺通过以下步骤制得以三环酮为起始原料，溶于DMF中，加入叔丁醇钾和亚磷酸三乙酯，-40°C通入氧气，反应池后，加入水和浓盐酸，析出固体，过滤，干燥得氧化物产物，再溶于α -苯乙胺中，回流 Mh，进行拆分反应，反应完毕，蒸干，加入甲苯结晶，过滤，得到α- (S)-三环酰胺。全文摘要本专利技术涉及一种。旨在解决9-氨基喜树碱无法进行工业合成的技术难题。该方法是以2,6-二硝基苯甲醛为原料，经硝基还原得到2，6-二氨基苯甲醛乙二醇缩醛，再与α-(S)-三环酰胺缩合反应得到9-氨基喜树碱。本专利技术方法反应条件温和，操作简便，成本低，产品收率高、纯度好，克服了现有技术不足，适合于工业化批量合成生产。文档编号C07D491/22GK102229614SQ201110211840公开日2011年11月2日 申请日期2011年7月27日 优先权日2011年7月27日专利技术者李志江, 杨向阳, 苗青 申请人:河南东泰制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种９－氨基喜树碱的合成制备方法，包括以下步骤：（１）取２，６－二硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸按１：　３～６：０．０１～０．０５的质量比溶于有机溶剂中，回流脱水，蒸干后加入二氯甲烷和水，萃取分层，保留二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，再浓缩至干得２，６－二硝基苯甲醛乙二醇缩醛；（２）取上步所得２，６－二硝基苯甲醛乙二醇缩醛、１０％Ｐｄ／Ｃ按１：０．０１～０．１的质量比溶于有机混合溶剂中，室温下通入氢气，当不再吸氢时，停止反应，过滤，减压蒸出部分溶剂后放置结晶，得２，６－二氨基苯甲醛乙二醇缩醛；（３）将上步所得２，６－二氨基苯甲醛乙二醇缩醛和α－（Ｓ）－三环酰胺以１～５：１的摩尔比溶于有机溶剂中，在酸催化条件下，于２５～１１０℃温度下缩合反应１０～１２小时，过滤，得９－氨基喜树碱粗品，置有机溶剂中重结晶得纯品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苗青，杨向阳，李志江，
申请(专利权)人：河南东泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：41