一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，最后加入硫源并升温至20～70℃进行环合反应即可制得。本发明专利技术的优点是：使用容易获取的金属硫氢化物为硫源，制备(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，具有工时短、能耗低、工艺条件温和、适合规模化工业生产的积极效果。特别是金属硫氢化物一般由含有硫化氢气体的工业尾气生产，本发明专利技术以金属硫氢化物为硫源，是一种相对“绿色”、“低碳”的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及碳青霉烯类抗生素药物中间体合成
，特别是一种手性5-保 护-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮的制备方法。
技术介绍
以美罗培南(meropenem)为代表的甲基碳青酶烯类抗生素，因具有抗菌 谱广、毒性低、化学稳定性好的特点，使其成为目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药 物之一。4S-巯基-2S-吡咯烷羧酸衍生物是合成此类药物的重要中间体，早期文献报道 的方法具有反应步骤多、生产周期长、能耗较高、收率低、成本高等缺点，如JP60019787、 JP60058987、JP600104088 等。2-硫杂-5-氮杂双环庚_3_酮与胺反应可以方便地得到4_巯基_2_吡 咯烧酰胺。VerbiscarA. J.和 Witkop B. (J. Org. Chem. 1970，35，1924-1927)报道了一 种经cis-N-对甲苯磺酰基-4-巯基-2-吡咯烷羧酸与DCC脱水制备5-对甲苯磺酰 基-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮的方法；Eswarakrishnan V.和 Field L. (J. Org. Chem. 1981，46，4182-4187)采用类似的方法制备了 5-乙酰基_2_硫杂-5-氮杂双 环庚-3-酮；US2006/0009508A1也采用类似方法，以酸酐为脱水剂制备了 5-甲 基-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮。但是，此种经方法需要经过多步反应才能在 吡咯烷环上弓I入4-巯基，反应步骤多、总收率低。JP5186476A及其同族专利US532^52、EP0551993等首次报道了以N-保护-4R-羟 基-2S-脯氨酸为原料，通过N-保护-4R-磺酰氧基-2S-硫代脯氨酸环合法制备(1S， 4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环庚_3_酮。此种方法的2-羧基活化、4-羟基 磺酯化、2-活化羧基转化为2-硫代羧酸及环合反应可以通过“一锅法”完成，总收率高。但 是，使用的硫源为硫化氢气体/有机碱、九水硫化钠。其中，硫化氢气体毒性大、使用不便， 不利于劳动防护和安全生产；专利US532^52中九水硫化钠的使用为将其直接加入活性酯 反应液中，因九水硫化钠在体系中的溶解度很小，使反应速度极慢、收率低。PCT/US96/12552使用硫化钠/水做硫源，较硫化氢气体安全、使用方便。 US6060607和US6063931对硫源进行了较全面的研究，使用硫化钠、硫化钾、硫化钙和硫化 钡做硫源，称使用硫化钙做硫源时可以简便地分离产物、收率提高。但是，需使用二苯基膦 酰氯作为羧基活化剂，需排放大量对环境有害的含有机膦化合物的废水。而且，在甲磺酯化 时需要使用毒性大、价格高的吡啶做缚酸剂。随着培南类药物在临床上的应用越来越广泛，需要开发更实用、高效、安全、环保 的制备手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述存在问题，提供一种高效、安全的制备手性5-保4护-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮的方法。本专利技术的技术方案一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环庚_3_酮的制备方法，即立体 构型为(1S，4S) -5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮的制备方法，是以N-保 护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂， 在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下1)在-30 15°C温度下，将N-保护-4R-羟基_2S_脯氨酸和有机碱加入反应釜 中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和羧基活化 剂的摩尔比为1 1 2 1 2 ；2)在-30 15°C温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制 得磺酯化混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为1 1 2 1 2 ；3)在-30 15°C温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源，升温至20 70°C 进行环合反应，即可制得目的物，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸与硫源的摩尔比为1 1 2。所述N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸中的N-保护基为苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、 对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、烯丙氧羰基、二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰 基、二异丙氧基膦酰基、二苯氧基膦酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、Cl C9烷基或Cl C9酰基。所述氯甲酸酯和膦酰氯类羧基活化剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙 酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝 基苄酯、二甲氧基膦酰氯、二乙氧基膦酰氯、二异丙氧基膦酰氯或二苯基膦酰氯。所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、或 4-二甲胺基吡啶。所述无水有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙腈、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、丁烷磺酰氯、苯磺酰氯或对 甲苯磺酰氯。所述硫源为硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化钙、硫氢化镁、硫氢化锌、硫氢 化铁、硫氢化亚铁、硫氢化铝、或硫氢化钡。所述制备混酐反应液、磺酯化混酐反应液或加入硫源的步骤中，加入相转移催化 剂季铵盐、季膦盐或酰化催化剂，所述季铵盐为苄基三甲基氟化铵、苄基三甲基氯化铵、苄 基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三 乙基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三乙基氢氧 化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、苄基三丁基氟化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄 基三丁基碘化铵、苄基三丁基氢氧化铵、苄基三丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化 铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵或十六烷基三甲基氯 化铵；所述季膦盐为三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、四丁基氯化膦或四丁基溴化 膦；所述酰化催化剂为4- 二甲胺基吡啶。本专利技术的优点是使用容易获取的金属硫氢化物为硫源，制备(lS，4S)-5_保 护-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮，具有工时短、能耗低、工艺条件温和、适合规模 化工业生产的积极效果。特别是金属硫氢化物一般由含有硫化氢气体的工业尾气生产，本 专利以硫氢化物为硫源，是一种相对“绿色”、“低碳”的制备方法。具体实施例方式以下实施例是为了说明本专利技术，但并不对本专利技术之权力要求构成任何限制。实施例1 在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N_对 硝基苄氧羰基-4-羟基-2-卩比咯烷羧酸150. 13克和三乙胺80. 95克，搅拌溶清，冷至_30°C。 向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85. 79克，控制反应温度为-20°C以下，保温反应1小时。 再向反应瓶中加入三乙胺91. 07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91. 64克，控制反应温度 为-20°C以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33. 6 克和水150克的溶液。加毕，升至25°C环合。环合反应结束后，加入水750毫升，分出有机 相。稀盐酸洗涤二氯甲烷相至PH2 3，饱和氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种手性－５－保护－２－硫杂－５－氮杂双环［２．２．１］庚－３－酮的制备方法，即立体构型为（１Ｓ，４Ｓ）－５－保护－２－硫杂－５－氮杂双环［２．２．１］庚－３－酮的制备方法，其特征在于是以Ｎ－保护－４Ｒ－羟基－２Ｓ－脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下：１）在－３０～１５℃温度下，将Ｎ－保护－４Ｒ－羟基－２Ｓ－脯氨酸和有机碱加入反应釜中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，Ｎ－保护－４Ｒ－羟基－２Ｓ－脯氨酸、有机碱和羧基活化剂的摩尔比为１∶１～２∶１～２；２）在－３０～１５℃温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制得磺酯化混酐反应液，Ｎ－保护－４Ｒ－羟基－２Ｓ－脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为１∶１～２∶１～２；３）在－３０～１５℃温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源，升温至２０～７０℃进行环合反应，即可制得目的物，Ｎ－保护－４Ｒ－羟基－２Ｓ－脯氨酸与硫源的摩尔比为１∶１～２。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭久合，张铁柱，
申请(专利权)人：天津市敬业精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：12
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