7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法，步骤如下：（1）依次将GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液和氢氧化钠加入反应釜进行反应，当反应体系的pH值小于等于8时，停止反应，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粘性物料；（2）向粘性物料中加入苯酚和催化剂使之反应，生成粘性混合物，当粘性混合物中粘性物料含量为0.5%以下时，结束反应；然后加入萃取剂进行萃取，再加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8.5-10.5，接着静置分相，保留上层水相并向其中加入硫酸，调节pH值至2.9-3.05，水相中固体结晶物析出后进行过滤，滤出的固体结晶物即为目标产物。该方法工序少、能耗低，反应时间短，生产成本低，产品质量好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸是合成头孢克肟和头孢地尼的关键中间体，随着头孢克肟和头孢地尼在国内作为第三代口服头孢抗生素而被广泛使用，带动了国内7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的产业化以及相关的工艺报道。目前合成7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的方法最可行的是从GCLE出发，经过wittig反应、结晶、过滤、萃取、酸解等工序后得到产品。上述工艺实施过程中必须首先得到中间体GVNE，再以GVNE为反应物继续参与后续的反应，GVNE的提取过程，需要减压蒸出大量的有机溶剂，能耗大，反应时间长，反应时间延长后致使产品颜色发黄；后续的萃取工序使用乙酸丁酯作为萃取剂，乙酸丁酯由于气味较大，沸点较高，给其后续的回收使用工作带来了不便。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成方法。本专利技术采用包含以下步骤的制备方法来达到本专利技术的目的(1)依次将GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液和氢氧化钠加入反应釜，搅拌和温度10-35°C条件下进行反应，当反应体系的pH值小于等于8时，停止反应，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粘性物料；(2)向上述粘性物料中加入苯酚和催化剂，使之在搅拌和温度30-50°C条件下反应，生成粘性混合物，当粘性混合物中粘性物料的含量小于0. 5%时，结束反应；然后加入萃取剂进行萃取，再加入碳酸氢钠水溶液调节PH值至8. 5-10. 5，接着静置分相，保留上层水相并向其中加入硫酸，调节PH值至2. 9-3. 05，水相中固体结晶物析出后进行过滤，滤出的固体结晶物即为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。上述GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液、氢氧化钠、苯酚、萃取剂的摩尔比依次为1:1-1. 1:1-1. 1:4-10:1-1. 1:1-1.05:1-10:1-5 ；有机溶剂和萃取剂均为二氯甲烷；催化剂选自冰乙酸、三氟乙酸和草酸中的一种，用量为苯酚重量的10-20%。所述碳酸氢钠水溶液的浓度为3-5%，硫酸的浓度为10-30%。所述步骤(2)中还包括干燥滤出的固体结晶物的步骤，干燥温度为30_40°C。本专利技术所述步骤中的反应、减压蒸馏、萃取及加酸过程均在反应釜中进行，过滤在过滤器中进行，干燥在干燥箱中进行。上述设备为本
的公知技术，在此不再赘述。 GCLE、三苯基磷、碘化钠、二氯甲烷、苯酚、氢氧化钠、甲醛水溶液均为市售的商品，甲醛水溶液为工业级(浓度37%)。GCLE和GVNE是该领域内的惯用俗称，GCLE化学名为7_苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，GVNE化学名为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。本专利技术采用一锅法工艺，跨过中间体GVNE，由GCLE直接合成产品7_氨基_3_乙烯基头孢烷酸。由于合成过程中GVNE不以成品的形式出现，避免了 GVNE的提取、干燥、包装工序，减少了上述工序中涉及到的减压蒸馏、过滤、干燥等耗能环节，减少了溶剂的使用量和后续的回收工序，减少了工时，降低了能源消耗；在酸解工序中催化剂的使用极大的缩短了酸解反应的时间，产品颜色大为改善，提高了产品质量；萃取过程中使用价格较低的二氯甲烷代替乙酸丁酯，前期蒸出的二氯甲烷可以直接用于萃取，使得溶剂的利用率大大提高， 二氯甲烷较低的沸点，也保证溶剂回收套用时的低耗能。综上所述，本专利技术所述制备方法的优点效果在于工序少、能耗低，反应时间短，生产成本低，产品质量好。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明，这些实施例仅用于说明本专利技术而对本专利技术没有限制。实施例1依次将GCLE 48. 6Kg、三苯基磷26. Ig、碘化钠14. 98Kg、二氯甲烷33. 9Kg、浓度为37% 的甲醛水溶液3Kg和氢氧化钠4Kg加入反应釜，开启搅拌，升温到10°C进行反应，当检测到反应体系的PH值小于等于8时，停止搅拌；然后减压蒸馏，去除二氯甲烷，得到粘性物料； 将苯酚9. 4Kg、冰乙酸0. 94Kg加入到反应釜内的粘性物料中形成混合物料，使之在搅拌和温度30°C条件下进行反应，反应后形成粘性混合物，检测其中粘性物料的含量，当粘性混合物中粘性物料的含量为0. 5%以下时，停止搅拌；然后向反应釜中加入二氯甲烷8. 49Kg，开启搅拌进行萃取，萃取完后，再向反应釜中加入浓度为3%碳酸氢钠水溶液调节体系的pH值至8. 5，接着静置分相，舍弃下层的二氯甲烷相，向上层的水相中加入浓度为10%的硫酸，调节pH值至2. 9，待水相中固体结晶物充分析出后进行过滤，过滤出的固体结晶物即为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸，在40°C条件下干燥后，得到固体结晶物17. IKgo实施例2依次将GCLE 48. 6Kg、三苯基磷28. 8Ig、碘化钠16. 48Kg、二氯甲烷84. 94Kg、浓度为 37%的甲醛水溶液3. 3Kg和氢氧化钠4. 2Kg加入反应釜，开启搅拌，升温到35°C进行反应， 当检测到反应体系的PH值小于等于8时，停止搅拌；然后减压蒸馏，去除二氯甲烷，得到粘性物料；将苯酚94Kg、三氟乙酸9. 4Kg加入到反应釜内的粘性物料中，使之在搅拌和温度 50°C条件下进行反应，反应后形成粘性混合物，检测其中粘性物料的含量，当粘性混合物中粘性物料的含量为0. 5%以下时，停止搅拌；然后向反应釜中加入二氯甲烷42. 47Kg，开启搅拌进行萃取，萃取完后，再向反应釜中加入浓度为5%碳酸氢钠水溶液调节体系的pH值至9，接着静置分相，舍弃下层的二氯甲烷相，向上层的水相中加入浓度为30%的硫酸，调节 pH值至3. 05，待水相中固体结晶物充分析出后进行过滤，过滤出的固体结晶物即为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸，在30°C条件下干燥后，得到固体结晶物17. OKgo实施例3依次将GCLE 48. 6Kg、三苯基磷27. 8Ig、碘化钠15. 48Kg、二氯甲烷54. 94Kg、37%甲醛水溶液3. IKg和氢氧化钠4. IKg加入反应釜，开启搅拌，升温到25°C进行反应，当检测到反应体系的PH值小于等于8时，停止搅拌；然后减压蒸馏，去除二氯甲烷，得到粘性物料；将苯酚85Kg、草酸8. 5Kg加入到反应釜内的粘性物料中，使之在搅拌和温度45°C条件下进行反应，反应后形成粘性混合物，检测其中粘性物料的含量，当粘性混合物中粘性物料的含量为0. 5%以下时，停止搅拌；然后向反应釜中加入二氯甲烷30Kg，开启搅拌进行萃取，萃取完后，再向反应釜中加入浓度为5%碳酸氢钠水溶液调节体系的pH值至9. 5，接着静置分相，舍弃下层的二氯甲烷相，向上层的水相中加入浓度为20%的硫酸，调节pH值至2. 95，待水相中固体结晶物充分析出后进行过滤，过滤出的固体结晶物即为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸， 在35°C条件下干燥后，得到固体结晶物16. 7Kg。实施例4依次将GCLE 48. 6Kg、三苯基磷27. OOKg、碘化钠16. OOKg、二氯甲烷40. OOKg,37%甲醛水溶液3. 2Kg和氢氧化钠4. IKg加入反应釜，开启搅拌，升温到15°C进行反应，当检测到反应体系的PH值小于等于8时，停止搅拌；然后减压蒸馏，去除二氯甲烷，得到粘性物料；将苯酚40Kg、三氟乙酸SKg加入到反应釜内的粘性物料中，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．．一种７－氨基－３－乙烯基头孢烷酸的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：（１）依次将ＧＣＬＥ、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液和氢氧化钠加入反应釜，搅拌和温度１０－３５℃条件下进行反应，当反应体系的ｐＨ值小于等于８时，停止反应，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粘性物料；（２）向上述粘性物料中加入苯酚和催化剂形成混合物料，使之在搅拌和温度３０－５０℃条件下反应，生成粘性混合物，当粘性混合物中粘性物料的含量小于０．５％时，结束反应；然后加入萃取剂进行萃取，再加入碳酸氢钠水溶液调节ｐＨ值至８．５－１０．５，接着静置分相，保留上层水相并向其中加入硫酸，调节ｐＨ值至２．９－３．０５，水相中固体结晶物析出后进行过滤，滤出的固体结晶物即为７－氨基－３－乙烯基头孢烷酸；上述ＧＣＬＥ、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液、氢氧化钠、苯酚、萃取剂的摩尔比依次为１：１－１．１：１－１．１：４－１０：１－１．１：１－１．０５：１－１０：１－５；有机溶剂和萃取剂均为二氯甲烷；催化剂选自冰乙酸、三氟乙酸和草酸中的一种，用量为苯酚重量的１０－２０％。

【技术特征摘要】
1.. 一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)依次将GCLE、三苯基磷、碘化钠、有机溶剂、甲醛水溶液和氢氧化钠加入反应釜，搅拌和温度10-35°C条件下进行反应，当反应体系的pH值小于等于8时，停止反应，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粘性物料；(2)向上述粘性物料中加入苯酚和催化剂形成混合物料，使之在搅拌和温度30-50°C条件下反应，生成粘性混合物，当粘性混合物中粘性物料的含量小于0. 5%时，结束反应；然后加入萃取剂进行萃取，再加入碳酸氢钠水溶液调节PH值至8. 5-10. 5，接着静置分相，保留上层水相并向其中加入硫酸，调节PH值至2. 9-3. 05，水相中固体结晶物析出后进...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵庭栋，刘杰，单美青，魏军波，徐文辉，王樊伟，闫晓红，
申请(专利权)人：山东天信化工有限公司，
类型：发明
国别省市：37