一种新型的奥氮平口腔崩解片制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒和(Ⅱ)添加剂。其中稳定化的奥氮平涂布微粒包含：(i)中性芯；(ii)包围中性芯的活性层；和(iii)包围活性层的保护层。本发明专利技术还涉及稳定化的奥氮平涂布微粒和包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型的奥氮平口腔崩解片的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种奥氮平口腔崩解片
本专利技术涉及一种奥氮平口腔崩解片。本专利技术还涉及所述奥氮平口腔崩解片的制备方法。
技术介绍
口腔崩解技术口腔崩解技术涉及口服速释制剂
，主要包括：冷冻干燥口腔崩解技术、湿颗粒模制制片口腔崩解技术、空白高性能辅料制片口腔崩解技术、常规压片口腔崩解技术。冷冻干燥口腔崩解技术是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过溶化成液态而直接升华除去的一种干燥方法。其主要的制备工艺：药物与基质的混悬液定量分装于一定模具中，先冷冻成固态，再减压升温，通过升华除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥技术的口腔崩解片在口腔能迅速溶解、口感良好，所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，而且冷冻干燥技术需要大型的冷冻干燥设备，药品生产的商业成本也相应的高昂，典型的如美国CardinalHealth公司的专利口崩技术。湿颗粒模制制片口腔崩技术方是将活性物质和水溶性糖类湿法制粒后模制在特制的模具里后加热挥发出湿颗粒里面的水或醇得到高孔隙率的口腔崩解片，典型的如日本武田公司的Takeda专利技术。空白高性能辅料制片口腔崩解技术是将通过特殊工艺制备的空白高性能辅料与活性物质压制成高孔隙率的或具掩味功能的口腔崩解片，典型的如美国富滋技术(FuiszTechnologies)公司的专利技术(US5871781)。常规压片口崩技术是将通过将特殊工艺处理过的活性物质或未经特殊工艺处理过的活性物质与口崩优选辅料混合后通过常规压片工艺控制压制成高孔隙率的口腔崩解片，典型的如美国的西玛(Cima)公司的&(US5607697&WO98/46215)的口腔泡腾片技术。诸多的知名的口腔崩解技术的比较见于(WilliamR.Pfister；TapashK.Ghosh,October2,2005,JPharmaceutical.Technology,OrallyDisintergratingTabletsProducts,Technologies,andDevelopmentIssues)。相关口崩技术比较见下表：如上表在上述的众多的口腔崩解技术中，常规压片法生产的口腔崩解片具有生产控制性好、生产工艺适应面广、生产成本低的产品一般商业化生产所优选的特点。奥氮平口腔崩解片本专利技术提供改进的特别适合药用的2-甲基-4-4-(4-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(下文称为奥氮平(Olanzapine))的口腔崩解片和其制备方法。奥氮平在精神疾病的治疗具有卓越的疗效并且正被广泛的用于此目的，商业化生产的奥氮平口腔崩解片是已知的，包括：美国礼来公司(EliLillyandCompany)利用冷冻干燥技术(Zydis)委托CardinalHealth生产的奥氮平口腔崩解片(Zyprexa-Zydis)，以色列特瓦公司(TEVACompany)利用湿颗粒模制技术制备奥氮平口腔崩解片(WO2006115770)。现有的奥氮平口腔崩解片采用特殊的生产适应面窄的冷冻干燥技术(Zydis)和湿颗粒模制技术有着相对昂贵的生产成本，但是，由于奥氮平的湿敏性、易氧化性、亚稳性，因而具有相当的大气不稳定性，采用常规的非冷冻干燥技术生产奥氮平口腔崩解片是相当困难的。所以，迄今为止，药品市场还没有一种商业化生产的奥氮平口腔崩解片是由常规工艺生产提供。为此，迫切的需要解决这一难题，开发一种的药学相容的奥氮平口腔崩解片，采用常规的生产工艺，这种片剂在生产和储存时，具有可控的稳定性，不会导致有关物质的总量增加，具有商业化的药用意义。本专利技术人惊奇的发现，将奥氮平(Olanzapine)制成涂布微粒，加入优选的添加剂混合物可以获得稳定性良好的奥氮平口腔崩解片。其它涉及奥氮平口腔崩解片公开技术文件包括以下相关文件。中国专利CN1274298(C)提供了一种有效掩味的口腔崩解片，该专利技术制备的口腔崩解片完全崩解时间小于45秒，最佳可达10～30秒，特征是该口腔崩解片掩味药物颗粒与药用辅料组成，掩味颗粒的模型药物包括奥氮平。但是其中没有公开掩味微粒的大小和掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。中国专利CN1882456(A)提供了利用高分子材料共混法制备药物掩味药物颗粒、制备该药物掩味颗粒及其在制备口腔崩解片中的用途。但是其中没有公开掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。中国专利CN1688292(A)提供了掩味剂型及其制备方法，该专利技术提供的掩味剂型包括一种或多种药物和一种或多种阳离子聚合物，所述阳离子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸合成，其特征是药物所述药物和聚合物的重量比小于约1∶2。但是其中没有公开掩味颗粒的大小和掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。中国专利CN1863517(A)涉及一种快速崩解口服给药制剂，其包含一种不溶于水或微溶于水的神经学药物，以及制备该快速崩解制剂的方法。其特征是利用湿颗粒制备技术制备总片重小于500mg，优选小于400mg，而最优选小于300mg的快速崩解制剂，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。中国专利CN101904824(A)涉及一种奥氮平口崩片制剂及其制备方法，其采用干法直接压片技术及干压制粒压片技术制备备快速崩解制剂的方法。其特征是处方中采用甘露醇和乳糖作为填充剂，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。美国专利US7282217(B1)涉及一种快速崩解制剂，其包含活性物质、一种水溶性的可直接压缩的多糖、一种水溶性的可直接压缩的纤维素以及制备该快速崩解制剂的方法，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。世界专利WO2004091585(A1)涉及一种制备奥氮平、利培酮、帕罗西汀等精神类药物快速崩解制剂的方法，其特征是处方中至少使用50％重量比的的硅化(优化)微晶纤维素，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。然而，这些在先的技术参考文献都没有公开口可快速崩解制剂中活性物质奥氮平的稳定化方法——制备稳定化的奥氮平涂布微粒，也没有公开含有活性物质的相关制剂细颗粒在片剂中的重量百分比或大小。有些患者，特别是儿童和老年人，吞咽片剂甚至液体有困难。实际上，拒估计，有50％的人有吞咽片剂的困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗，对治疗效果有相当的负面影响(H.Seager，1998，JPharm.Pharmacol.50，375-382)。为了适应老龄人群和儿童人群和服药人群生活环境的变化，希望开发一种可口腔崩解的固体制剂，它能不用水给药，保持片剂的便于使用的特性，没有水时也能在任何时间任何地点容易的及时的给药。因此，我们希望开发一种稳定化的奥氮平涂布微粒，它在含有奥氮平生理活性物质的组合物上涂布包覆上了稳定化的涂布层，并且该奥氮平涂布微粒的粒径使得口腔没有沙砾感和不适的感觉；开发一种保持快速溶解、崩解和溶解能力及适宜粒度的稳定化的奥氮平涂布微粒；以及开发新型的含有这种稳定化的奥氮平涂布微粒的可供常规压片工艺制备的稳定的可口腔崩解的制剂，该制剂是快速崩解型的，显示出卓越的口腔崩解能力和溶解性，并具有适本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种奥氮平口腔崩解片，它包含（Ⅰ）稳定化的奥氮平涂布微粒；和（Ⅱ）添加剂。

【技术特征摘要】
1.一种奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒；和(Ⅱ)添加剂,所述的稳定化的奥氮平涂布微粒包含(ⅰ)中性芯、(ⅱ)包围中性芯的活性层、和(ⅲ)包围活性层的保护层，其中中性芯是药学上惰性的，选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉或其混合物，包围中性芯的活性层包含微粉化的奥氮平和药学相容的涂层形成材料，包围活性层的保护层包含药学相容的涂层形成材料；所述的药学相容的涂层形成材料选自纤维素、脂肪酸、淀粉、蜡、硅石或者它们的组合，其中：脂肪酸包括长度为8个碳或更长的链，淀粉包括预胶化的淀粉、改性的玉米淀粉、未改性的高淀粉酶玉米淀粉或它们的组合物，蜡包括雾化的蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，硅酮蜡，固体半合成甘油酯，甘油基单酯、二酯或者三酯，聚氧乙烯乙二醇和聚氧乙烯化糖基甘油酯，以及它们的混合物；所述的添加剂包含：(a)至少一种水溶性糖醇，(b)高压缩性微晶纤维素或其与普通微晶纤维素的混合物，(c)低取代羟丙纤维素，(d)交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；添加剂的总重量占片剂总重量的15％～95％。2.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于稳定化的奥氮平涂布微粒的平均粒径为50-500μm。3.如权利要求2的奥氮平口腔崩解片，其特征在于稳定化的奥氮平涂布微粒的平均粒径为100-250μm。4.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述的水溶性糖醇可选自：乳糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：代孔恩，魏方，王红莲，辛家华，李巧霞，彭俊清，胡功允，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33