药物化合物制造技术

如通式Ⅰ的化合物或者其可药用盐或溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ Ａｒ选自苯基、任何简单未取代的芳基、简单取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、杂环、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、ＮＲ↑［５１］、Ｒ↑［５２］、ＣＯＲ↑［５２］、ＯＲ↑［５３］和如下式Ａｒ′的基团： ＊＊＊ Ａｒ′； Ｒ↑［５１］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［５２］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［５３］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基； Ｒ↑［５４］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（Ｒ↑［５７］′Ｒ↑［５７］″Ｒ↑［５７］′″）、简单未取代的芳基、简单取代的芳基、杂环基、苯基、卤素、４－（叔丁基二甲硅烷氧基）－苄基三苯基＊、ＣＯＯＲ↑［５７］、ＰＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５８］、Ｎ（Ｒ↑［５９］）Ｒ↑［６０］、ＮＨＯＲ↑［６１］、ＮＨＣＨＲ↑［６１］′、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、卤素、ＯＲ↑［６２］、ＣＨ↓［２］（Ｏ）Ｒ↑［６２］′、－ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９５］、ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９６］）Ｒ↑［９６］′、ＣＯＲ↑［１００］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）ＯＲ↑［１００］、＊＊＊，和ＳＲ↑［６３］； Ｒ↑［９５］选自－Ｒ↑［９８］ＮＨ↓［３］； Ｒ↑［９６］和Ｒ↑［９６］′各自独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｒ↑［９７］ＮＨ↓［３］和－Ｒ↑［９９］ＮＲ↑［９９］′Ｒ↑［９９］″； Ｒ↑［９７］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［９８］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［９９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［９９］′和Ｒ↑［９９］″各自独立地选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１００］选自氢和Ｓｉ（Ｒ↑［１０１］Ｒ↑［１０２］Ｒ↑［１０３］）； Ｒ↑［１０１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１０２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１０３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１０４］选自Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基Ｎ（Ｒ↑［１０６］）（Ｒ↑［５９］）Ｒ↑［６０］、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基Ｎ↑［＋］、稠双环基和ＮＨＲ↑［１０５］Ｎ（Ｒ↑［１０６］）（Ｒ↑［５９］）Ｒ↑［６０］； Ｒ↑［１０５］选自Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１０６］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物和有机化学领域，提供一种用作抗微管剂的新型隐菲辛(Cryptophycin)化合物。肿瘤形成疾病的特征是不受细胞生长的正常控制的细胞增殖，这是人类和其它动物死亡的主要原因。在肿瘤化疗的临床经验已经表明，需要有更有效的新药来治疗这类疾病。真核细胞的微管系统是细胞骨架的主要成分，是一种动态的集合和分解体，即细管的杂二聚体聚合，形成微管。微管在调节细胞构筑、代谢和分化方面起着关键的作用。微管的动态对于其正常的功能是极其关键的。至于细胞的分化，细管聚合成为形成有丝分裂的纺锤体的微管。当有丝分裂纺锤体的作用完成时，微管解聚。因此，破坏微管聚合和解聚，从而抑制有丝分裂的药物包括了某些在临床使用中最有效的癌症化疗药剂。此外，本专利技术的化合物还具有杀真菌性能。再有，这种能够破坏微管系统的药物可用于研究的目的。某些隐菲辛化合物在文献中是公知的，对于大多数药物的用途，希望具有甚至更高的溶解度和稳定性的隐菲辛。进而，更多的隐菲辛化合物可以为患癌症的病人提供附加的治疗选择。本申请人现已发现了一类新化合物，其水溶性更大，并且具有可以破坏微管系统的能力。本专利技术的化合物可以用来治疗肿瘤。这样的化合物可以使用全合成的方法制备，因此适合于作为可药用的化合物来开发。本专利技术提供了如通式Ⅰ的新型隐菲辛化合物或其可药用的盐或溶剂化物 Ar选自苯基、任何简单的未取代的芳基、简单取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、杂环基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、NR51R52、COR52、OR53和如下式Ar’的基团 R51选自氢和C1-C3烷基；R52选自氢和C1-C3烷基；R53选自C1-C12烷基；R54选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(R57′R57″R57)、简单的未取代的芳基、简单取代的芳基、杂环基、苯基、卤素、4-(叔丁基二甲硅烷氧基)-苄基三苯基鏻、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、N(R59)R60、NHOR61、NHCHR61′、CN、NO2、卤素、OR62、CH2(O)R62′、-CH2OC(O)R95、CH2N(R96)R96′、COR100、(C1-C6烷基)OR100、 和SR63；R95选自-R98NH3；R96和R96′各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-R97NH3和-R99NR99′R99″；R97选自C1-C6烷基；R98选自C1-C6烷基；R99是C1-C6烷基；R99′和R99″各自独立地选自氢和C1-C6烷基；R100选自氢和Si(R101R102R103)；R101是C1-C6烷基；R102是C1-C6烷基；R103是C1-C6烷基；R104选自C(O)C1-C6烷基N(R106)(R59)R60、C(O)C1-C6烷基N+、稠合双环基和NHR105N(R106)(R59)R60；R105选自C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基；R106选自氢、C1-C6烷基、C(O)OR107；R107选自氢、C1-C6烷基、CR108R109R110；R108选自氢和C1-C6烷基；R109选自氢和C1-C6烷基；R110选自氢和C1-C6烷基；R111选自氢、C1-C6烷基和C(O)OR107；R55选自氢、C1-C6烷基、C(R57′R57″R57)、简单的未取代的芳基、简单取代的芳基、苯基、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61′、CN、NO2、卤素、OR62和SR63；R56选自氢、C1-C6烷基、C(R57′R57″R57)、简单的未取代的芳基、简单取代的芳基、苯基、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61′、(C1-C6)烷基NR59R60、CN、NO2、卤素、OR104、CR104、OR62和SR63；R57选自氢和C1-C12烷基；R57′选自氢、卤素和C1-C12烷基；R57″选自氢、卤素和C1-C12烷基；R57选自氢、卤素和C1-C12烷基；R58选自氢和C1-C12烷基；R59选自氢、C1-C6烷基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(t-BOC)和芴基甲氧羰基(FMOC)；R60选自氢和C1-C6烷基；R61选自氢、OR64、CH2NHR65、NHR65′和芴基甲氧羰基(FMOC)；R61′选自氢、OR64、CH2NHR65、NHR65′和芴基甲氧羰基(FMOC)；R62选自氢和C1-C6烷基；R62′选自氢、OH、OR62和C1-C6烷基；R63选自氢和C1-C6烷基；R64选自氢、C1-C6烷基、CH2NR66R67；R65选自氢和C1-C6烷基、NH2和芴基甲氧羰基(FMOC)；R65’选自氢和C1-C6烷基、NH2和芴基甲氧羰基(FMOC)；R66选自氢和C1-C6烷基、和芴基甲氧羰基(FMOC)；R67选自氢和C1-C6烷基；R1和R2各自独立地选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基锍基、硫酸酯基、磷酸酯基、OR31、SR31、NR31、OH、SH、NR92、R93、NR94和NH2；R92、R93和R94各自独立地选自C1-C6烷基；条件是R1和R2中的一个基团选自OR31、SR31、R31、OH和SH；或者R1和R2可以与C-18、C-19一起形成环氧环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环(sulfate ring)、环丙基环或单(C1-C6)烷基-磷酸酯环(phosphate ring)；或者R1和R2可以一起形成C-18和C-19之间的第二根键；R3是低级烷基；R4是氢或OH；R5是氢或OH；R4和R5可以一起形成C-13和C-14之间的第二根键；R6是取代基，选自苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基、或二卤代烷氧基苄基、B-环杂芳基、取代的杂芳基、B-环(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、取代的(C1-C6)烷基、式Ⅲ′的基团和式Ⅲ″的基团 R7选自NR51R52、R53NR51R52、OR53、H和低级烷基；R51和R52各自独立地选自(C1-C3)烷基；R53是(C1-C3)烷基；R8是H或低级烷基；或者R7和R8形成一个环丙基环；R9选自H、低级烷基、不饱和低级烷基、低级烷基(C3-C5)环烷基和苄基；R10是氢或低级烷基；R11选自氢、OH、低级烷基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和苯基；R14选自氢和低级烷基；R15、R16和R17各自独立地选自氢、OR18、卤素、NR18′R19′、NO2、OPO3H2、OR19苯基、SCH2苯基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23和ZZ；R18选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、C(O)R90和芴基甲氧羰基(FMOC)；R18′选自氢、(C1-C6)烷基和C(O)R90′；R19是(C1-C6)烷基、C(O)R90″和芴基甲氧羰基(FMOC)；R19′选自氢、(C1-C6)烷基和C(O)R90；R90、R90′、R90″和R90各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、OR91和芳基；R91′选自(C1-C6)烷基、芳基和氢；R23选自氢和(C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·阿尔阿瓦，W·J·埃尔哈德特，S·V·戈图穆卡拉，M·J·马丁内利，E·D·莫赫，R·E·莫尔，J·E·蒙勒，B·H·诺尔曼，V·F·帕特尔，C·施，J·E·托斯，V·瓦苏德范，J·E·雷，
申请(专利权)人：夏威夷大学，韦恩州立大学，
类型：发明
国别省市：