2-芳基磺酰胺基-iV-芳基乙酰胺衍生的Stat3抑制剂制造技术

本公开提供一种包含2‑芳基磺酰氨基‑N‑芳基乙酰胺衍生的Stat3抑制剂及其药学上可接受的盐的药学组合物，及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-芳基磺酰胺基-iV-芳基乙酰胺衍生的Stat3抑制剂政府权利本专利技术是在国立卫生研究院授予的授权号R01CA161931的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。相关申请本申请要求2017年1月23日提交的美国临时申请No.62/449,515的优先权，其内容以其整体并入本文。领域本公开内容一般涉及新的，有效的和选择性的2-芳基磺酰氨基-N-芳基乙酰胺衍生的I-VIII式的Stat3抑制剂及其药学上可接受的盐。本公开内容还涉及含有所述抑制剂的药物组合和在治疗或预防癌症中的用途，以及其中涉及Stat3活化的其他病原性病症。作为实例，本公开内容提供了通过调节Stat3来治疗癌症的方法和组合。背景以下包括可用于理解本公开的各个方面和实施例的信息。并承认本文提供的任何信息不是现有技术或与当前描述或要求保护的专利技术相关，也承认任何明确或隐含引用的出版物或文件不是现有技术。细胞质转录因子之一的Stat家族(信号转导和转录激活因子signaltransducerandactivatoroftranscription)在许多细胞过程中具有重要作用，包括细胞生长和分化，以及炎症和免疫应答。(Bromberg,etal.,BreastCancerRes.2:86-90(2000)；Darnell,I,etal,Nat.Rev.Cancer2:740-749(2002))。STAT蛋白通常被酪氨酸(Tyr)激酶(如Janus激酶(JAKs)和Src家族激酶)激活，响应细胞因子和生长因子结合上其同源受体。磷酸化的Tyr(pTyr)通过与pTyr-Src同源的SH2结构域的相互作用促进两个活化的STAT：STAT单体之间的二聚化。活性STAT：STAT二聚体易位至细胞核，通过与靶基因启动子中的特定DNA反应元件结合来诱导基因转录，从而调节基因表达。相比之下，异常活跃的Stat3(Stat家族成员之一)已经与人类肿瘤联系起来，并且成为了药物发现中有吸引力的目标。Stat3的异常激活发生在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌，卵巢癌和许多其他人类癌症中，促进肿瘤的恶性进展(Yu&Jove,Nat.Rev.Cancer4:97-105(2004))。组成性活性Stat3调节肿瘤发生的机制包括导致肿瘤细胞不受控制的生长和存活的基因的异常调节、增强肿瘤血管生成、转移和抑制肿瘤免疫监视(Yu&Jove(2004)；Bromberg&Darnell，Oncogene19：2468-2473(2000)；Bowman等，Oncogene19：2474-2488(2000)；TurksonJ&Jove，Oncogene19：6613-6626(2000)；Turkson，ExpertOpinTherTargets8：409-422(2004)；Wang等，NatMed10：48-54(2004))。Stat3调节线粒体功能，并与其他蛋白质(如NF-κB)相互作用，这相互作用也反过来其促进Stat3的恶性表型。许多人类肿瘤具有异常活跃的Stat3(信号转导和转录激活因子)信号。专利技术概述本专利技术涉及可用作癌症治疗的有新型选择性且有效的2-芳基磺酰氨基-N-芳基乙酰胺衍生的Stat3抑制剂。在某些方面，本专利技术中的化合物可用于抑制肿瘤恶性转化、发展和进程。本专利技术涉及式I化合物(FormulaI)，它可以选择性地抑制Stat3。其中R1可以为芳基或5、6元杂环芳基，杂原子是O，N和S(A)2中的一个或多个(S为硫原子，A可以为O或其他电子对)；芳基或5、6元杂环芳基可以有选择性的被卤素、CF3、Ci-C6支链烷基、芳基、杂环芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、3到6元杂环、3到7元饱和杂环、稠合的C2-C5亚烷基(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对)取代)，芳基或5、6元杂环芳基可以被取代为萘、吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩。R2和R3可以分别为H或者Ci-C6烷基，R2和R3可以形成环烷烃，这个环上可以被1个或多个Ci-C6烷基、羟基、(CH2)fNR9R10、(CH2)fOR9、(CH2)fCO2R9,(CH2)fCO2NR9R10取代，其中R4和R5可以形成一个C3-C6的环烷烃环，C3-C6环烷烃环可以被1个或多个Ci-C6烷基、羟基、NR9R10或Ci-C6的烷氧基取代(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R6可以为Ci-C6烷基；R4和R6可以形成一个C3-C6的环烷烃环，C3-C6的环烷烃环可以被1个或者多个Ci-C6烷基、羟基，、R9R10(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R4和R6也可以有选择性地形成吡咯环(吡咯环中一个或者多个CH基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R7可以为CF3、芳基或杂环芳基，其中芳基或者杂环芳基可以被1-5个Ci-C6烷基、卤素、羟基、CN或CF3取代；R8可以被1个或者多个H、Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、羟基、卤素、OC(O)CH3、NR9R10、CN、CF3、CO2R9、CO2NR9R10、(CH2)fCNR9R10、(CH2)fOR9、(CH2)fCO2R9；R9可以为H或Ci-C6烷基；R10可以为H，Ci-C6烷基；W可以为CO2H，四唑，苄基、C(O)NHOR10和CF2OH；Q为C、CH、N、O、S；其中Q和R8可以形成一个杂环；p为1或0；y为1或0，f为0至9；t为0或1；及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。本专利技术涉及药物组合，其包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。本专利技术涉及式II化合物，它可以抑制Stat3。其中R11可以为选择性取代芳基或选择性取代的杂环；其中的芳基或杂环可以被一个或多个羟基，羧酸，羧化物，苯甲羟戊酸，羟基取代的烷基；其中R12可以为(R)-CH(CH3)，(S)-CHCH3,(S)-CH(CH2CH3),(R)-CH(CH2CH3),桥环丙基C(CH3)2,(S)-CH(CH2OH),(R)-CH(CH2OH),(R)-CH(CH2CH2OH),(S)-CH(CH2CH2OH),(S)-CH[(R)-CH(CH3)OH],(R)-CH[(S)-CH(CH3)OH],(S)-CH(CH2NH2),(R)-CH(CH2NH2),(S)-CH(CH2CO2H),和(R)-CH(CH2CO2H)；及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。本专利技术涉及式III化合物，它可以抑制Stat3。其中R11可以为芳基或杂环芳基；芳基或杂环芳基上可以被1个或多个羟基、羧酸、羧化物、苯甲羟戊酸、亚硝基、烷基羧酸、C1-C6烷基和卤素取代；其中R12为(R)-CH(CH3)；...

【技术保护点】
1.式I代表的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170123 US 62/449,5151.式I代表的化合物：



其中R1可以为芳基或5、6元杂环芳基，杂原子可以是O，N和S(A)2中的一个或多个(S为硫原子，A可以为O或其他电子对)；芳基或5、6元杂环芳基可以有选择性的被卤素、CF3、Ci-C6支链烷基、芳基、杂环芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、3到6元杂环、3到7元饱和杂环、稠合的C2-C5亚烷基(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对)取代)，芳基或5、6元杂环芳基可以被取代为萘、吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩。R2和R3可以分别为H或者Ci-C6烷基，R2和R3可以形成环烷烃，这个环上可以被1个或多个Ci-C6烷基、羟基、(CH2)fNR9R10、(CH2)fOR9、(CH2)fCO2R9,(CH2)fCO2NR9R10取代，其中R4和R5可以形成一个C3-C6的环烷烃环，C3-C6环烷烃环可以被1个或多个Ci-C6烷基、羟基、NR9R10或Ci-C6的烷氧基取代(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R6可以为Ci-C6烷基；R4和R6可以形成一个C3-C6的环烷烃环，C3-C6的环烷烃环可以被1个或者多个Ci-C6烷基、羟基，、R9R10(其中一个或者多个CH2基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R4和R6也可以有选择性地形成吡咯环(吡咯环中一个或者多个CH基团可以被O、NR9，和S(A)2取代(S为硫原子，A可以为氧原子或电子对))；R7可以为CF3、芳基或杂环芳基，其中芳基或者杂环芳基可以被1-5个Ci-C6烷基、卤素、羟基、CN或CF3取代；R8可以被1个或者多个H、Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、羟基、卤素、OC(O)CH3、NR9R10、CN、CF3、CO2R9、CO2NR9R10、(CH2)fCNR9R10、(CH2)fOR9、(CH2)fCO2R9；R9可以为H或Ci-C6烷基；R10可以为H，Ci-C6烷基；W可以为CO2H，四唑，苄基、C(O)NHOR10和CF2OH；Q为C、CH、N、O、S；其中Q和R8可以形成一个杂环；p为1或0；y为1或0，f为0至9；t为0或1；
及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中化合物用式II表示：



其中R11可以为选择性取代芳基或选择性取代的杂环；
其中的芳基或杂环可以被一个或多个羟基，羧酸，羧化物，苯甲羟戊酸，羟基取代的烷基；其中R12可以为(R)-CH(CH3)，(S)-CHCH3,(S)-CH(CH2CH3),(R)-CH(CH2CH3),桥环丙基C(CH3)2,(S)-CH(CH2OH),(R)-CH(CH2OH),(R)-CH(CH2CH2OH),(S)-CH(CH2CH2OH),(S)-CH[(R)-CH(CH3)OH],(R)-CH[(S)-CH(CH3)OH],(S)-CH(CH2NH2),(R)-CH(CH2NH2),(S)-CH(CH2CO2H),和(R)-CH(CH2CO2H)；
及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。


3.如权利要求1所述的化合物，其中化合物用式III表示：



其中R11可以为芳基或杂环芳基；
芳基或杂环芳基上可以被1个或多个羟基、羧酸、羧化物、苯甲羟戊酸、亚硝基、烷基羧酸、C1-C6烷基和卤素取代；
其中R12为(R)-CH(CH3)；
及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。


4.如权利要求3所述的化合物，其中R11可以为
及其盐。


5.如权利要求1所述的化合物，其中化合物用式IV表示：



其中R14可以为5、6元环烷基或杂环烷基，其中环烷基可以被1个或多个卤素取代；
其中R15可以为芳基，可以被一个或多个羟基，羧酸，苯甲羟肟酸；
其中R16为(R)-CH(CH3)；
其中Y可以为CH和N，
及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。


6.如权利要求5所述的化合物，R14可以为：


7.如权利要求4所述的化合物，R15可以为：


8.如权利要求1所述的化合物，其中化合物用式V表示：



其中R17可以为CH2和O；
其中R18可以为氢和卤素；
其中R19可以为氢和羟基；
其中R20可以为-OH，-NHOH,和-(O-Na+)；
其中R21可以为CF3；
及其溶剂化物、水合物或药学上可以接受的盐。


9.如权利要求1所述的化合物，其中化合物用式VI表示：



其中n为1到3；
X可以为CH和N；
其中R17可以为CH2和O；
其中R18可以为氢原子和卤素；
其中R19可以为氢原子和羟基；
其中R20可以为-OH、-NHOH和-(O-Na+)，<...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·图克森，培斌·悦，马库斯·蒂乌斯，克里斯汀·布拉泽顿普莱斯，哈维尔·弗朗西斯科·洛佩兹塔皮亚，
申请(专利权)人：夏威夷大学，
类型：发明
国别省市：美国;US