十五碳醇的合成方法技术

本发明专利技术提供了虾青素重要中间体十五碳醇式Ⅰ和式Ⅱ的改进合成方法，该方法是在有机胺催化下缩合反应再脱保护而得到的。本发明专利技术方法反应条件温和，收率９８％以上，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体，特别涉及虾青素中间体十五碳醇的合成方法。
技术介绍
虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。另外，虾青素有艳丽的颜色，它可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。虾青素的生产方法常用的有下列两种，一种是发酵提取法，一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，因而，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均作了描述，采用C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40，具体合成方法如下：反应式-->在以上路线中，A为C9合成单元，即C9环己烯酮的羟基保护化合物，B与C为C6合成单元，即C6炔基化合物的羟基保护化合物，C9+C6→C15，在Helv.chim.acta 64(1981)，2436文献中系统的进行了丁基锂和格氏试剂比较，明确优选丁基锂，在此情况中，理论收率为85.6％。在US5455362中，用氨基化锂进行C9+C6→C15的缩合反应，虽然反应条件比用丁基锂温和，但收率也没有很大的提高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种虾青素中间体十五碳醇的高收率反应方法。本专利技术的技术方案是：使用有机胺催化合成C15，所述有机胺可以是单胺或二胺，都为小分子有机胺：三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺。本专利技术提供了一种虾青素中间体十五碳醇的合成方法及虾青素的合成，该方法如下式表示：反应式二：-->本专利技术解决的是提高C9+C6→C15在丁基锂下制备的收率，本专利技术在有机氨的催化下，反应条件温和，收率为98％以上。C9单元的制备：3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5-5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C9单元。-->胺催化制备C15单元：C9单元与C6单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，强碱丁基锂下，在有机胺的催化下，反应条件温和-20℃～10℃，反应时间1～4小时，C9单元与C6单元的摩尔比为1∶1～1.2，收率在98％以上。所述的胺为三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺等小分子有机胺。酸水解脱保护：在稀强酸水溶液室温下水解脱除C15单元羟基保护基乙烯基乙醚得到目标产物十五碳醇，所述的稀强酸水溶液为30％的硫酸水溶液，水解后用二氯甲烷萃取，减压浓缩除去溶剂后得到十五碳醇。虾青素的制备：按常规方法，十五碳醇乙酸锌粉氢化，溴化氢卤化后，加入三苯基膦得到十五碳三苯基膦盐，再与十碳双醛Wittig反应得到虾青素。实施例1：C9单元的制备将170g(1.0mol)晶状的3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮悬浮于500ml二氯甲烷中。首先向该悬浮液中加入500mg(2.9mmol)对甲苯磺酸，然后在室温(RT)下在2小时的时间内加入144g(2.0mol)乙烯基乙醚。然后将混合物在室温下搅拌4h，然后加入100ml5％浓度的氢氧化钠溶液。分出下面的有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml水洗涤，并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在减压(油泵)的条件下干燥，得到2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮，为黄色油状物，用薄层色谱法(TLC)检测其为纯的，用气相色谱法(GC)检测其几乎为纯的。实施例2：三乙胺催化制备C15单元实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1ml的三乙胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.2g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物-->1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为98.3％。实施例3：1，3丙二胺催化制备C15单元实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物221g(0.12mol，96％)用50ml的环己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加2ml的1，3丙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂环己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-20℃～-15℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌2小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的环己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.5g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物2，得到38.9g的化合物4，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为98.8％。实施例4：四甲基乙二胺催化制备C15单元实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的THF在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1ml的四甲基乙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-15℃～-10℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1.5小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的THF分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.3g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为97％，摩尔收率为99％。实施例5：乙二胺催化制备C15单元实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物221g(0.12mol，96％)用50ml的甲苯在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1.5ml的乙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种十五碳醇的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（１）Ｃ↓［９］单元的制备；３，４－二羟基－２，６，６－三甲基－２－环己烯－１－酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比１∶４．５－５．０，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为１∶２，混合搅拌反应４小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得Ｃ↓［９］单元；（２）胺催化制备Ｃ↓［１５］单元：Ｃ↓［９］单元与Ｃ↓［６］单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，强碱丁基锂下，在有机胺的催化下，－２０℃～１０℃，反应１～４小时，Ｃ↓［９］单元与Ｃ↓［６］单元的摩尔比为１∶１～１．２；（３）酸水解脱保护基：在３０％的硫酸水溶液中，于室温下，水解脱除Ｃ↓［１５］单元羟基保护基乙烯基乙醚，再用二氯甲烷萃取，减压浓缩除去溶剂后，得到十五碳醇。

【技术特征摘要】
1.一种十五碳醇的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)C9单元的制备；3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5-5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C9单元；(2)胺催化制备C15单元：C9单元与C6单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳学军，沈润溥，耿伟，叶伟东，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]